2019年4月25日訊/生物谷BIOON/---瘧疾是經按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病。寄生於人體的瘧原蟲共有五種，即間日瘧原蟲，三日瘧原蟲，惡性瘧原蟲、卵形瘧原蟲和諾氏瘧原蟲。一旦瘧原蟲通過蚊子叮咬進入人體，它們先在肝臟中增殖，隨後侵入紅細胞，在那裡，它們導致所有的瘧疾症狀。瘧疾能通過受感染的蚊蟲叮咬傳播，影響了世界上97個國家和地區。
瘧疾每年會殺死約500000人，主要在撒哈拉以南非洲及南太平洋的熱帶國家。據統計，2015年瘧疾感染了超過2億人，殺死了約438000人，其中大部分為非洲的兒童。儘管這些數字看起來很龐大，但在與過去的15年的數據對比後，你會發現情況已經有了明顯的好轉。與2000年相比，蚊帳和殺蟲劑的使用已經使得瘧疾發病率降低了22%，同時，死亡率也降低了一半。世界衛生組織的全球技術戰略針對瘧疾設立了一個目標：在2020年前，要在至少十個國家徹底消滅瘧疾，同時在其它流行瘧疾的國家要將發病率降低40%。
圖片來自Malariaconsortium/Wikipedia。
每年4月25日是世界瘧疾日(World Malaria Day，也稱世界防治瘧疾日)，世界瘧疾日由世界衛生大會在2007年5月第六十屆會議上設立，旨在推動全球進行瘧疾防治。2019年世界瘧疾日主題是「零瘧疾從我開始（Zero Malaria Starts With Me）」。2019年4月26日是我國第12個「全國瘧疾日」。為落實奮力推進健康中國建設總體要求，實現2020年消除瘧疾目標，進一步提高社會和公眾的瘧疾防控意識，今年「全國瘧疾日」宣傳主題是「消除瘧疾，謹防境外輸入再傳播」。
瘧疾被認為是最致命的疾病之一，是現代社會的一大威脅。想要"消滅"瘧疾，我們還有很長的路要走。基於此，小編針對近年來瘧疾研究取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。
1.AAC：抗瘧疾實驗性藥物在人類臨床試驗中展現出巨大潛力研究者指出，通過在之前並未接觸過惡性瘧原蟲的健康受試者機體中進行實驗誘導使其發生血液感染，感染後連續給藥7天，研究者發現，口服單一劑量的藥物DSM26 400毫克就足以清除機體中低水平的惡性瘧原蟲寄生蟲血症；本文研究首次證實了100多項此前研究的結果，即藥物DSM265能從感染者機體中清除致病性的非性階段寄生蟲。
圖片來源：en.m.wikipedia.org
當前患者能採取三天的聯合藥物療法治癒瘧疾，研究者Jorg Mohrle博士說道，單一劑量療法或能能提供一種全新的治療手段，其能提高患者的依從性，降低藥物耐受性的發生，並幫助最終有效根除這種疾病。DSM265療法就有望成為這種單一劑量療法，儘管目前無法有效清除處於性階段的寄生蟲（即配子母細胞），但清除無性階段的寄生蟲卻是一種治療方法，配子細胞並不會致病，而且其也無法在人類機體中完成整個生命周期。<
2.Nature：抗瘧疾新思路！用藥物覆蓋蚊帳殺滅蚊子體內的瘧原蟲！近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自維吉尼亞理工大學的科學家們通過研究開發了一種新技術來預防甚至降低額外的瘧疾死亡人數；研究者表示，他們能利用阿託伐醌（atovaquone）來治療瘧原蟲感染，當一個人生病時，用該藥物來覆蓋蚊帳，並讓蚊子攝入抗瘧疾藥物，就好比是藥物「治癒」了蚊子，因此其就無法傳播疾病了。
那麼如何讓這種藥物進入到蚊子體內呢？研究者利用藥物來覆蓋蚊帳，文章中研究者開發了一種新型的計算機模型，其能幫助分析如何將阿託伐醌加入到蚊帳上，並利用這種方法來治癒被在人群中流行的瘧原蟲感染的蚊子；研究人員能夠在多種外部條件下進行模擬，比如當前的瘧疾流行狀況下、蚊帳的覆蓋率以及殺蟲劑的耐藥性水平等。
研究者發現，當蚊子在布滿藥物的蚊帳上停留6分鐘時間，其機體就會吸收足以殺滅體內瘧原蟲的藥物劑量，這種方法非常有效，且不會對瘧疾高度流行區的環境和人群造成太大傷害，同時其與當前多項技術相比還擁有很多優點；研究者Childs說道，蚊子並不會對這種化合物產生耐藥性，因為藥物化合物僅僅殺滅了蚊子體內的瘧原蟲，而且阿託伐醌是已經獲批能安全用於人體的藥物。
3.EMBO Mol Med：新研究揭示腦瘧疾的致病機制最近，研究者們首次提供證據證明大腦血管中的紅細胞感染瘧疾會造成臨床上的腦瘧疾症候群。
腦瘧疾是一種危及生命的併發症，主要原因是血紅細胞感染了惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）。這種併發症的特徵在於寄生蟲感染的紅細胞在腦中累積。
最近發表在《EMBO molecular medicine》雜誌上的第一作者Janet Storm博士解釋說：「很少有人知道為什麼這種嚴重的併發症只發生在某些孩子中。但是，被感染的紅細胞在其表面上呈現一種叫做惡性瘧原蟲紅細胞膜蛋白1（PfEMP1）的蛋白質，使之能夠與許多器官（包括大腦）血管內的宿主細胞結合。PfEMP1蛋白的性質是可變的，其導致感染的紅細胞結合腦中宿主細胞的能力發生變化。這被認為是我們僅在一些感染者中看到腦瘧疾的原因，並且如果被感染的紅細胞不進入大腦，則不會發生腦瘧疾。」
圖片來源：Emily Lund, Harvard University's T.H. Chan School of Public Health。
在該研究中，作者利用基於流動的粘附分析來研究大腦或無併發症瘧疾患兒的感染紅細胞與人腦血管細胞的結合情況。該團隊還使用分子技術研究受感染的紅細胞表達的PfEMP1的情況。
結果顯示，患有腦瘧疾的患者感染的紅細胞與腦源性細胞的結合高於無併發症的瘧疾患者。這表明，在大多數情況下，惡性瘧原蟲避免靶向腦，並且僅當紅細胞表達具有特定粘附表型的PfEMP1蛋白亞組時才發生腦瘧疾，所述粘附表型允許有效結合腦血管。知道大腦中的結合是腦瘧疾的一個關鍵特徵，研究人員可以根據受感染的紅細胞與大腦血管內的宿主細胞之間的相互作用，將注意力集中在開發新的嚴重疾病幹預措施上。
4.Nature：科學家成功捕獲惡性瘧原蟲感染紅細胞的關鍵複合體結構 有望開發出新型瘧疾疫苗近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自霍華德休斯敦醫學院的科學家們通過研究成功觀察到惡性瘧原蟲進入並感染人類紅細胞所使用的特殊關鍵分子的清晰結構，相關研究結果或能幫助研究人員設計新型疫苗來抵禦流行性瘧原蟲的感染。本文研究具有重大意義，因為瘧原蟲每年在全球會引發50多萬人死亡，而且目前並沒有有效的疫苗來抵禦瘧疾的感染。
研究人員通過對樣本中的瘧原蟲DNA進行遺傳工程化修飾，並提取Rh5和CyRPA兩種蛋白質，同時結合生物技術公司ExpreS2ion所開發的第三種蛋白質Ripr進行聯合研究；研究者Wong說道，利用冷凍電子顯微鏡技術我們就能夠觀察到Rh5/CyRPA/Ripr三種蛋白複合體的3-D圖像信息，同時我們還能從不同的角度來獲得多種複合體成像結構。
在高性能計算技術的幫助下，研究人員還能將上述圖像信息組合起來，首次揭示了一種高解析度的Rh5/CyRPA/Ripr複合體3-D成像信息，相關信息對於瘧原蟲引發感染至關重要。
5.Science：新研究有助於殺死肝臟中的瘧原蟲在持續尋找更有效的抗瘧疾武器的過程中，國際研究人員周四表示他們正在探索一條迄今為止尚未研究的途徑 - 在疾病出現之前，在肝臟中殺死寄生蟲。在最近發表在「科學」雜誌上的最新研究中，科學家們解剖了數十萬隻蚊子，以清除它們內部的寄生蟲。之後，作者將每個寄生蟲在管中分離並用不同的化合物處理 - 總共500,000個實驗。研究人員發現某些分子能夠殺死寄生蟲。
經過大約六年的工作，已經確定了631種用於「化學疫苗」的候選分子 - 一種允許身體產生抗體的正常疫苗。現在，研究人員需要確認所識別的631種分子中哪一種能夠真正消滅這種全球性的禍害。
6.PNAS:瘧疾與糖代謝之間的關係？每年有超過一百萬人死於腦瘧疾，這是瘧疾中最致命的形式。最近由耶魯大學研究人員領導的一項研究探討了葡萄糖代謝在瘧疾疾病發展中的作用，這一發現可能成為預防或治療人類疾病的關鍵。
圖片來源：www.pixabay.com。
研究小組利用腦瘧疾的小鼠模型，嘗試了不同的餵養方式對於小鼠患病的影響。根據他們在之前的一項研究中的發現，他們推測，減少食物攝入量 - 特別是降低葡萄糖利用率 -會增加小鼠感染瘧疾的耐受能力。
為了阻斷細胞中葡萄糖的攝取，他們用稱為2DG的葡萄糖抑制劑治療感染的小鼠。這種幹預措施能夠保護小鼠免於發生腦瘧疾，使其存活期增加數天。通過進一步檢查，研究人員觀察到2DG通過降低大腦中的凝血效應來保護小鼠。
用2DG阻斷葡萄糖代謝，進而降低瘧疾引起血液凝結效應，從而幫助動物耐受與大腦的感染相關的損傷。這種保護作用使小鼠既能耐受大腦感染的附帶損害，又能抵抗抗生素治療後的寄生蟲。研究人員表示，這一發現表明2DG可能在治療腦瘧疾的早期階段發揮作用。
7.PLoS Pathog：瘧疾感染如何激活NK細胞根據最近南洋理工大學和麻省理工學院的研究者們在開放獲取期刊PLOS Pathogens發表的一項研究，瘧疾感染後的紅細胞通過釋放激活病原體識別受體MDA5的小囊泡激活免疫系統的第一道防線。
瘧疾是由屬於瘧原蟲屬的寄生微生物引起的主要公共衛生問題。更好地了解早期宿主反應和免疫決定因素對於開發創新治療方法至關重要。自然殺傷細胞（NK）是重要的免疫細胞，它們提供抵抗瘧疾感染的第一道防線，但在不同個體NK細胞抵抗瘧疾感染的反應性顯示出顯著差異。NK細胞被寄生蟲激活的分子機制在很大程度上是未知的，NK細胞對人群中瘧疾感染的反應變化的分子基礎也並沒有得到清除的揭示。為了解決這一問題，作者等人分析了不同人NK細胞的轉錄差異，以及這些細胞對瘧疾感染的反應程度。
對瘧原蟲感染的紅細胞有反應的自然殺傷細胞具有更高水平的MDA5，其被感染細胞釋放的小囊泡激活。研究結果表明，MDA5可能導致NK細胞對人群中瘧疾感染的反應變化。此外，該研究為NK細胞被寄生蟲激活的機制提供了新的見解，並揭示了控制人類瘧疾感染的可能分子靶點。
8.Nat Commun：抗癌藥聯合青蒿素，雙管齊下攻克耐藥瘧原蟲！根據一項最新發表在《Nature Communications》上的研究，科學家們已經找到了一種使用化療藥物顯著增強世界上最有效的抗瘧疾藥物療效的方法。來自墨爾本大學和日本藥企Takeda的科學家們發現抗瘧疾藥物青蒿素是通過一種雙重作用攻擊致命瘧原蟲來發揮療效的。這個藥物會損傷瘧原蟲表面的蛋白質，堵塞瘧原蟲的廢物處理系統——蛋白酶體。
墨爾本大學瘧疾研究專家Leann Tilley說道：「雙重殺傷效應意味著將青蒿素和另一種靶向蛋白酶體的抗癌化療藥物聯合使用以增強青蒿素的活性，可以有效恢復青蒿素對抗青蒿素耐受性病原體的能力。」
「這種寄生蟲的蛋白酶體就像一臺碎紙機，可以將受損或無用的蛋白質撕碎。」Tilley說道。「使用青蒿素治療瘧疾寄生蟲會使之產生很多損壞的蛋白質。青蒿素和蛋白酶體抑制劑可以聯合起來阻止這條通路。」抑制蛋白酶體可以使損壞的蛋白質堆積，這是死亡之吻的標誌之一。但這些損壞蛋白質堆積之後，它們可以給寄生蟲施加壓力，最終導致它們死亡。
9.Sci Rep：計算機模擬能夠預測瘧疾的最新表型由ISGlobal和牛津大學研究員Climent Casals-Pascual領導的團隊應用基於網絡的計算分析，以識別除WHO目前定義的那些生物學相關表型（腦瘧疾，呼吸窘迫和嚴重瘧疾貧血）。為此，他們對近3000名因瘧疾住院的甘比亞兒童的數據進行了「基於網絡的聚類分析」。他們發現，具有較高表型異質性的群體的死亡率較高。分析顯示四組患者均伴有呼吸窘迫和嚴重貧血，其中肝臟大小的增加與較高的死亡率相關。通過分析這些患者的血漿蛋白，他們發現這可能是由於心力衰竭。
「我們的結果表明，心力衰竭應該被重新考慮為嚴重瘧疾的致病機制，」Casals-Pascual解釋說，「因此，標準的臨床管理可能不適合這些患者。」這種「系統方法」可以是一種非常有價值的工具，可用於識別新的表型和機制以及複雜疾病的治療選擇，「他補充說。
10.Nature：從結構上揭示瘧原蟲接管人紅細胞的機制正常的紅細胞過於簡單而無法提供足夠的營養物來支持活躍生長的瘧原蟲。侵入紅細胞中的每個瘧原蟲就像是生活在一個空倉庫中，必需產生數百種瘧原蟲「效應」蛋白將紅細胞重塑為一個適合生長的家。瘧原蟲輸出蛋白轉運體（Plasmodium translocon of exported proteins, PTEX）是將這些瘧原蟲蛋白運輸到紅細胞中的蛋白複合物。PTEX起著門衛的作用；若沒有它，這些效應蛋白就會被困在液泡中。但是迄今為止，科學家們並不知道PTEX如何參與將這些蛋白運輸到紅細胞中。
在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校和華盛頓大學醫學院的研究人員在實驗室中利用人血液培養瘧原蟲。他們從這些瘧原蟲中提取出PTEX，並在零下190攝氏度快速將它凍結。他們利用一種被稱作低溫電鏡（cryoEM）的技術獲得PTEX顆粒的圖片。也因此，他們首次在原子水平下解析出PTEX的結構。他們發現PTEX是由三個蛋白組成的，像分子機器那樣發揮作用。相關研究結果於2018年8月27日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Malaria parasite translocon structure and mechanism of effector export」。論文通信作者為加州大學洛杉磯分校的Z. Hong Zhou和Pascal F. Egea。論文第一作者為加州大學洛杉磯分校的Chi-Min Ho。
圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0469-4。
PTEX中的第一個蛋白是驅動蛋白運輸的引擎；它讓這些瘧原蟲效應蛋白解摺疊，並讓它們穿過PTEX中的剩餘兩個蛋白。位於中間的一個蛋白就像是一個適配器，將這個引擎連接到最後的一個在形狀上類似於漏鬥的蛋白上，從而允許將這些效應蛋白運輸到紅細胞中。（生物谷 Bioon.com）