文章來源：中華結核和呼吸雜誌, 2020,43(12) : 1023-1048.
DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721
作者：中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組
授權呼吸時間公眾號發布
支氣管哮喘（哮喘）是一種常見的慢性呼吸道疾病，臨床研究結果表明，哮喘的規範化診斷和治療，特別是實施有效的管理，對於提高哮喘的控制水平，改善患者生活質量具有重要作用。支氣管哮喘防治指南（2020 年版）是在我國既往哮喘防治指南的基礎上，結合近年來國內外循證醫學研究結果，由我國哮喘學組數十位專家集體討論而重新修訂。本指南旨在為提高我國醫務人員對哮喘規範化診治的認識和水平，提供指導性文件。
哮喘是由多種細胞以及細胞組分參與的慢性氣道炎症性疾病，臨床表現為反覆發作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等症狀，同時伴有氣道高反應性和可變的氣流受限，隨著病程延長可導致氣道結構改變，即氣道重塑。哮喘是一種異質性疾病，具有不同的臨床表型。
（一）哮喘的患病率
根據 2015 年全球疾病負擔研究 ［Global Burden of Disease（GBD）Study］ 結果顯示，採用標準哮喘問卷（哮喘定義為受調查者自報曾被醫生診斷為哮喘，或調查前 12 個月有喘息症狀）進行的流行病學調查結果顯示，全球哮喘患者達 3.58 億，患病率較 1990 年增加了 12.6%［4］。亞洲的成人哮喘患病率為 0.7%～11.9%（平均不超過 5%），近年來哮喘平均患病率也呈上升趨勢 ［5］。
在中國，由於流行病學調查採用的抽樣方法以及對哮喘的定義差異，不同的調查得出的結果差異較大。例如，2010—2011 年在我國 7 個行政區 8 個省市進行的「全國支氣管哮喘患病情況及相關危險因素流行病學調查」（China Asthma and Risk factors Epidemiologic investigation study，CARE 研究），採用多級隨機整群抽樣入戶問卷調查，共調查了 164 215 名 14 歲以上人群。哮喘的診斷是基於病史、完整的醫療記錄，包括過去的 1 年中有哮喘症狀或哮喘藥物治療歷史。不典型或通過篩查問卷提示為疑似診斷者，由流調負責單位進行支氣管激發試驗、支氣管舒張試驗、峰流速變異率測定，並進行誘導痰細胞學檢查和（或）呼出氣一氧化氮檢測明確診斷。結果顯示，我國 14 歲以上人群醫生診斷的哮喘患病率為 1.24%，新診斷的哮喘患者佔 26%。吸菸、非母乳餵養、肥胖、寵物飼養、一級親屬患有哮喘、過敏性鼻炎、花粉症以及本人患有過敏性鼻炎、溼疹均為哮喘發病的危險因素 ［6］。
2012—2015 年，在中國 10 個省市進行的「中國肺健康研究」［China Pulmonary Health（CPH）study］，依據 2010 年的全國人口普查數據，採用多階段分層抽樣方法，在 160 個城鄉調查點，採用曾被 GBD 等研究用於大型的流行病學調查時的歐洲社區呼吸健康調查的哮喘問卷。哮喘診斷的定義是：受調查者自我報告曾被醫生診斷為哮喘，或過去一年曾有過喘息症狀。該研究共納入 57 779 名 20 歲及以上受調查者，其中 50 991 名完成了哮喘調查問卷，並有吸入支氣管舒張劑後質控合格的肺功能檢測結果，該調查結果顯示我國 20 歲及以上人群的哮喘患病率為 4.2%，其中 26.2% 的哮喘患者已經存在氣流受限（吸入支氣管舒張劑後 FEV1/FVC<0.7）［7］。按照 2015 年的全國人口普查數據推算，我國 20 歲以上人群應該有 4 570 萬哮喘患者 ［7］。
（二）哮喘的控制現狀
哮喘全球防治創議（global initiative for asthma，GINA）自 2006 年提出「哮喘控制」的概念後，2014 年又強調哮喘的治療目標是實現「哮喘的總體控制」，既要達到當前症狀控制又要降低未來發作的風險，2019 年再次提出這一治療目標［8］。哮喘的總體控制概念經過多年推廣，哮喘的控制現狀雖然有進步，但仍不夠理想。2012 年一項研究對歐洲 11 個國家 18～50 歲的 8 000 例哮喘患者做了問卷調查，按照 GINA 擬定的控制、部分控制和未控制標準，結果顯示有 20.1% 的哮喘患者達到控制，34.8% 的哮喘患者達到部分控制，45.1% 的哮喘患者未控制，其中在過去的 12 個月中有 44.0% 的哮喘患者曾口服激素治療，23.9% 的患者因哮喘發作急診就醫，11.7% 的患者曾因哮喘發作住院治療［9］。
2008 年在中國大陸 10 個一線城市的三甲醫院呼吸專科門診進行的哮喘患者控制現狀的調查結果顯示，28.7% 的患者達到哮喘控制［10］。2012 年 11 月至 2013 年 6 月，我國學者對中國大陸地區 34 個省市，48 家教學醫院呼吸專科就診的 17 歲以上的 4 125 例哮喘患者做了哮喘控制狀況以及危險因素的調查，應用哮喘控制測試（asthma control test，ACT）評分方法評估，≥ 20 分為哮喘控制，≤ 19 分為哮喘未控制，結果有 44.9% 的患者達到了哮喘控制，55.1% 的患者未達到哮喘控制［11］。目前尚缺乏我國邊遠地區和基層醫院哮喘患者控制率的調查資料，推測其哮喘控制率更低。
近年來在全國範圍內廣泛推廣了哮喘的規範化診治，我國哮喘患者的控制率總體有明顯的提高，但仍低於發達國家 ［12］。2017 年我國 30 個省市城區門診支氣管哮喘患者控制水平的調查，共納入 3 875 例患者，根據 GINA 定義的哮喘控制水平分級，結果顯示我國城區哮喘總體控制率為 28.5%。但其中參與以上 2008 年哮喘控制調查的 10 個城市在本次調查中哮喘的控制率為 39.2%，與 2008 年比較，有較大程度的提高 ［13］。
（一）診斷標準
1. 典型哮喘的臨床症狀和體徵：
（1）反覆發作性喘息、氣促，伴或不伴胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發，常與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激以及上呼吸道感染、運動等有關；
（2）發作時及部分未控制的慢性持續性哮喘，雙肺可聞及散在或瀰漫性哮鳴音，呼氣相延長；
（3）上述症狀和體徵可經治療緩解或自行緩解。
2. 可變氣流受限的客觀檢查：
（1）支氣管舒張試驗陽性（吸入支氣管舒張劑後，FEV1 增加 >12%，且 FEV1 絕對值增加 >200 ml）；或抗炎治療 4 周后與基線值比較 FEV1 增加 >12%，且 FEV1 絕對值增加 >200 ml（除外呼吸道感染）。
（2）支氣管激發試驗陽性；一般應用吸入激發劑為乙醯甲膽鹼或組胺，通常以吸入激發劑後 FEV1 下降 ≥ 20%，判斷結果為陽性，提示存在氣道高反應性。
（3）呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）平均每日晝夜變異率（至少連續 7 d 每日 PEF 晝夜變異率之和/總天數 7）>10%，或 PEF 周變異率 ｛（2 周內最高 PEF 值-最低 PEF 值）/［（2 周內最高 PEF 值+最低 PEF）×1/2］×100%｝>20%。
符合上述症狀和體徵，同時具備氣流受限客觀檢查中的任一條，並除外其他疾病所引起的喘息、氣促、胸悶及咳嗽，可以診斷為哮喘 ［14］。
（二）不典型哮喘的診斷
臨床上還存在著無喘息症狀、也無哮鳴音的不典型哮喘，患者僅表現為反覆咳嗽、胸悶或其他呼吸道症狀。
1. 咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）：咳嗽作為唯一或主要症狀，無喘息、氣促等典型哮喘的症狀和體徵，同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任何一條，除外其他疾病所引起的咳嗽 ［15］，按哮喘治療有效。
2. 胸悶變異性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA）：胸悶作為唯一或主要症狀，無喘息、氣促等典型哮喘的症狀和體徵，同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任一條，除外其他疾病所引起的胸悶 ［16］。
3. 隱匿性哮喘：指無反覆發作喘息、氣促、胸悶或咳嗽的表現，但長期存在氣道反應性增高者。隨訪發現有 14%～58% 的無症狀氣道反應性增高者可發展為有症狀的哮喘 ［17, 18］。
（三）分期
根據臨床表現，哮喘可分為急性發作期、慢性持續期和臨床控制期。哮喘急性發作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等症狀突然發生，或原有症狀加重，並以呼氣流量降低為其特徵，常因接觸變應原、刺激物或呼吸道感染誘發。慢性持續期是指每周均不同頻度和（或）不同程度地出現喘息、氣促、胸悶、咳嗽等症狀。臨床控制期是指患者無喘息、氣促、胸悶、咳嗽等症狀 4 周以上，1 年內無急性發作，肺功能正常。
（四）分級
1. 嚴重程度的分級：
（1）初始治療時對哮喘嚴重程度的判斷，對患者選擇藥物治療方案十分重要。可根據白天、夜間哮喘症狀出現的頻率和肺功能檢查結果，將慢性持續期哮喘病情嚴重程度分為間歇狀態、輕度持續、中度持續和重度持續 4 級（表 1）。
（2）根據達到哮喘控制所採用的治療級別來進行分級 ［19, 20］，在臨床實踐中更實用。輕度哮喘：經過第 1 級、第 2 級治療能達到完全控制者；中度哮喘：經過第 3 級治療能達到完全控制者；重度哮喘：需要第 4 級或第 5 級治療才能達到完全控制，或者即使經過第 4 級或第 5 級治療仍不能達到控制者（哮喘控制分級詳見治療部分內容）。
2. 急性發作時的分級（表 2）：哮喘急性發作程度輕重不一，可在數小時或數天內出現，偶爾可在數分鐘內即危及生命，故應對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。
（一）評估的內容
1. 評估患者的臨床控制水平 ［14］：根據患者的症狀、用藥情況、肺功能檢查結果等複合指標將患者分為完全控制、部分控制和未控制（表 3）。據此來確定治療方案和調整控制用藥。
2. 評估患者有無未來急性發作的危險因素：哮喘未控制、持續接觸過敏原、有下文所述的合併症、用藥不規範、依從性差以及在過去一年中曾有過因哮喘急性發作而看急診或住院等，都是未來急性發作的危險因素。
3. 評估哮喘的過敏狀態及觸發因素：大部分哮喘為過敏性哮喘，應常規檢測過敏原以明確患者的過敏狀態。常見觸發因素還包括職業、環境、氣候變化、藥物和運動等。
4. 評估患者的藥物使用情況：包括患者對速效支氣管舒張劑的使用量、藥物吸入技術、長期用藥的依從性以及藥物的不良反應等都要全面評估。
5. 評估患者是否有合併症：哮喘常見合併症包括變應性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張症、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣症候群、抑鬱和焦慮等。部分慢性中重度持續性哮喘患者，即使吸入支氣管舒張劑，其 FEV1/FVC 仍 <0.7，可能是哮喘未控制，或合併有慢性阻塞性肺疾病。應仔細詢問病史，必要時作相關檢查，以明確是否存在合併症。
（二）評估的主要方法
1. 症狀：了解患者有無胸悶、氣促、咳嗽、夜間憋醒等哮喘症狀。
2. 肺功能：肺通氣功能指標 FEV1 和 PEF 反映氣道阻塞的嚴重程度，是客觀判斷哮喘病情最常用的評估指標。峰流速儀攜帶方便、操作簡單，患者可以居家自我監測 PEF，根據監測結果及時調整用藥。
3. 哮喘控制測試（asthma control test，ACT）問卷：ACT 是評估哮喘患者控制水平的問卷，ACT 得分與專家評估的患者哮喘控制水平具有較好的相關性。ACT 適用於缺乏肺功能設備的基層醫院推廣適用 ［21］，但僅反映哮喘症狀，具體評分方法見表 4。
4. 呼出氣一氧化氮（fractional concentration of exhaled nitric oxide，FeNO）：哮喘未控制時 FeNO 升高，糖皮質激素治療後降低。FeNO 測定可以作為評估氣道炎症類型和哮喘控制水平的指標，可以用於預判和評估吸入激素治療的反應 ［22］。美國胸科學會推薦 FeNO 的正常參考值［23］：健康兒童 5～20 ppb（1×10-9），成人 5～25 ppb。FeNO>50 ppb 提示激素治療效果好［23］，<25 ppb 提示激素治療反應性差。FeNO 主要反映 Th2 通路的氣道炎症水平，未經治療的疑似哮喘患者 FeNO 處於低水平並不能除外哮喘診斷值［8］。FeNO 測定結果受多種因素的影響，不同研究顯示的敏感度和特異度差別較大。連續測定、動態觀察 FeNO 的變化其臨床價值更大 ［24, 25］，儘可能在開始抗炎治療前或調整治療方案前獲得基線 FeNO 的水平更為重要。
5. 痰嗜酸粒細胞計數：大多數哮喘患者誘導痰液中嗜酸粒細胞計數增高（>2.5%）［26］，且與哮喘症狀相關。抗炎治療後可使痰嗜酸粒細胞計數降低，誘導痰嗜酸粒細胞計數可作為評價哮喘氣道炎性指標之一，也是評估糖皮質激素治療反應性的敏感指標 ［27］。
6. 外周血嗜酸粒細胞計數：部分哮喘患者外周血嗜酸粒細胞計數增高，可作為誘導痰嗜酸粒細胞的替代指標，但是外周血嗜酸粒細胞計數增高的具體計數值文獻報告尚不統一，多數研究界定的參考值為 ≥ 300/μl 為增高，也有研究界定為 ≥ 150/μl 為增高。外周血嗜酸粒細胞增高可以作為判定嗜酸粒細胞為主的哮喘臨床表型，以及作為評估抗炎治療是否有效的指標之一 ［28, 29］。
7. 血清總 IgE 和過敏原特異性 IgE：有很多因素會影響血清總 IgE 水平，可以使血清總 IgE 水平增高，如其他過敏性疾病，寄生蟲、真菌、病毒感染，腫瘤和免疫性疾病等。血清總 IgE 沒有正常值，其水平增高缺乏特異性，需要結合臨床判斷，但可以作為使用抗 IgE 單克隆抗體治療選擇劑量的依據。過敏原特異性 IgE 增高是診斷過敏性哮喘的重要依據之一，其水平高低可以反映哮喘患者過敏狀態的嚴重程度［30］。
8. 過敏原檢測：有體內皮膚過敏原點刺試驗及體外特異性 IgE 檢測，通過檢測可以明確患者的過敏因素，宣教患者儘量避免接觸過敏原，以及用於指導過敏原特異性免疫療法。
哮喘應注意與左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、上氣道阻塞性病變等常見疾病相鑑別，此外還應與嗜酸粒細胞肉芽腫性多血管炎、變應性支氣管肺麴黴病等疾病相鑑別，以上這些疾病在臨床上都可以表現有哮喘樣症狀。
（一）脫離過敏原
如果能夠明確引起哮喘發作的過敏原或其他非特異刺激因素，採取環境控制措施，儘可能減少暴露，是防治哮喘最有效的方法，具體的措施建議參閱「中國過敏性哮喘診治指南」［30］。
（二）哮喘治療目標與一般原則
哮喘治療目標在於達到哮喘症狀的良好控制，維持正常的活動水平，同時儘可能減少急性發作和死亡、肺功能不可逆損害和藥物相關不良反應的風險。經過適當的治療和管理，絕大多數哮喘患者能夠達到這一目標。
哮喘慢性持續期的治療原則是以患者病情嚴重程度和控制水平為基礎，選擇相應的治療方案。基於哮喘控制水平的治療策略已經得到大量循證醫學證據的支持 ［31］。應當為每例初診患者制訂書面的哮喘防治計劃，定期隨訪、監測，並根據患者控制水平及時調整治療以達到並維持哮喘控制（圖 1）。
哮喘治療方案的選擇既有群體水平的考慮也要兼顧患者的個體因素。在群體水平上需要關注治療的有效性、安全性、可獲得性和效價比，本指南推薦的長期治療方案（階梯式治療方案）分為 5 級（表 5），主要是通過國內外大量隨機對照臨床試驗和觀察性研究得到的群體水平的證據，推薦用於多數哮喘患者，作為優選方案可以獲得更好的症狀控制、更好的安全性、更低的費用負擔以及更低的急性發作風險。哮喘治療以抗炎為基礎，對氣道炎症水平的監測有助於指導藥物治療方案的調整。而在個體水平上需要考慮以下因素：患者哮喘的臨床表型，可能的療效差異，患者的喜好，吸入技術，依從性，經濟能力和醫療資源等實際狀況。
（三）藥物
治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物，以及重度哮喘的附加治療藥物。
（1）控制藥物：需要每天使用並長時間維持的藥物，這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，其中包括吸入性糖皮質激素（inhale corticosteroids， ICS）、全身性激素、白三烯調節劑、長效 β2 受體激動劑（long-acting inhale bete2-agonist，LABA）、緩釋茶鹼、甲磺司特、色甘酸鈉等。
（2）緩解藥物：又稱急救藥物，這些藥物在有症狀時按需使用，通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘症狀，包括速效吸入和短效口服 β2 受體激動劑、吸入性抗膽鹼能藥物、短效茶鹼和全身性激素等。
（3）重度哮喘的附加治療藥物：主要為生物靶向藥物，如抗 IgE 單克隆抗體、抗 IL-5 單克隆抗體、抗 IL-5 受體單克隆抗體和抗 IL-4 受體單克隆抗體等，其他還有大環內酯類藥物等（詳見重度哮喘章節）。
1. 糖皮質激素：糖皮質激素是最有效的控制哮喘氣道炎症的藥物。慢性持續期哮喘主要通過吸入和口服途徑給藥，吸入為首選途徑。
（1）吸入給藥：ICS 局部抗炎作用強，藥物直接作用於呼吸道，所需劑量較小，全身性不良反應較少。ICS 可有效控制氣道炎症、降低氣道高反應性、減輕哮喘症狀、改善肺功能、提高生活質量、減少哮喘發作的頻率和減輕發作時的嚴重程度，降低病死率。其他治療藥物和治療方案如 ICS+LABA 複合製劑 ［32］（證據等級 A），ICS+福莫特羅複合製劑用於維持加緩解治療方案 ［33］（證據等級 A），均可明顯提高治療效果。對那些需要使用大劑量 ICS 來控制症狀或預防急性發作的患者，應當特別關注 ICS 相關的不良反應。ICS 在口咽局部的不良反應包括聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染。吸藥後應及時用清水含漱口咽部，選用乾粉吸入劑或加用儲霧器可減少上述不良反應。ICS 全身不良反應的大小與藥物劑量、藥物的生物利用度、在腸道的吸收、肝臟首過代謝率及全身吸收藥物的半衰期等因素有關。哮喘患者長期吸入臨床推薦劑量範圍內的 ICS 是安全的， 但長期高劑量吸入激素後也可出現全身不良反應，如骨質疏鬆、腎上腺皮質軸抑制及增加肺炎發生的危險等。臨床上常用的 ICS 每日低、中、高劑量見表 6。吸入藥物的療效取決於肺內沉積率，而肺內沉積率受藥物劑型、給藥裝置、吸入技術等多種因素影響。一般而言，乾粉吸入裝置肺內沉積率高於標準顆粒定量氣霧劑，軟霧氣霧劑和超細顆粒氣霧劑在細支氣管及肺泡內沉積率高於乾粉劑和標準顆粒定量氣霧劑。
（2）口服給藥：對於大劑量 ICS+LABA 仍不能控制的慢性重度持續性哮喘，可以附加小劑量口服激素（OCS）維持治療。一般使用半衰期較短的激素（如潑尼松等），推薦採用每天或隔天清晨頓服給藥的方式，以減少外源性激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用。潑尼松的每日維持劑量最好 ≤ 10 mg，關於 OCS 維持治療的療程目前尚缺乏臨床研究的證據。長期使用 OCS 可以引起骨質疏鬆症、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、肥胖症、白內障、青光眼、皮膚變薄、肌無力等。對於伴有結核病、糖尿病、真菌感染、骨質疏鬆、青光眼、嚴重抑鬱或消化性潰瘍的哮喘患者，應慎重給予全身激素，需要密切隨訪。
2. β2 受體激動劑：此類藥物較多，可分為短效（維持時間 4～6 h）、長效（維持時間 10～12 h）以及超長效（維持時間 24 h）β2 受體激動劑。長效製劑又可分為快速起效的 LABA（如福莫特羅、茚達特羅、維蘭特羅及奧達特羅等）和緩慢起效的 LABA（如沙美特羅）。
（1）短效 β2 受體激動劑（short-acting inhale bete2-agonist，SABA）：常用藥物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）等。①吸入給藥：可供吸入的 SABA 包括氣霧劑、乾粉劑和霧化溶液等。這類藥物能夠迅速緩解支氣管痙攣，通常在數分鐘內起效，療效可維持數小時，是緩解輕至中度哮喘急性症狀的首選藥物，也可用於預防運動性哮喘。這類藥物應按需使用，不宜長期、單一、過量應用。不良反應包括骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等。目前認為當按需使用 SABA 時應同時聯合吸入低劑量的 ICS（證據等級 A）。②口服給藥：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅等，通常在服藥後 15～30 min 起效，療效維持 4～8 h 不等。使用雖較方便，但心悸、骨骼肌震顫等不良反應比吸入給藥時明顯。緩釋和控釋劑型的平喘作用維持時間可達 8～12 h，特布他林的前體藥班布特羅作用時間可維持 24 h，可減少用藥次數，適用於有夜間哮喘症狀患者的治療。③注射給藥：雖然平喘作用較為迅速，但因全身不良反應的發生率較高，不推薦使用。
（2）LABA：LABA 舒張支氣管平滑肌的作用可維持 12 h 以上。目前在我國臨床使用的吸入型 LABA 主要有沙美特羅和福莫特羅，以及超長效的茚達特羅、維蘭特羅及奧達特羅等，可通過氣霧劑、乾粉劑等裝置給藥。福莫特羅起效最快，也可作為緩解藥物按需使用。長期單獨使用 LABA 有增加哮喘死亡的風險，不推薦長期單獨使用 LABA 治療（證據等級 A）［34］。
3. ICS+LABA 複合製劑：ICS+LABA 具有協同的抗炎和平喘作用，可獲得相當於或優於加倍劑量 ICS 的療效，並可增加患者的依從性、減少大劑量 ICS 的不良反應，尤其適合於中至重度慢性持續哮喘患者的長期治療（證據等級 A）［35］，低劑量 ICS+福莫特羅複合製劑可作為按需使用藥物，包括用於預防運動性哮喘 ［36］。目前在我國臨床上應用的 ICS+LABA 複合製劑有不同規格的丙酸氟替卡松-沙美特羅乾粉劑、布地奈德-福莫特羅乾粉劑、丙酸倍氯米松-福莫特羅氣霧劑和糠酸氟替卡松-維蘭特羅乾粉劑等。
4. 白三烯調節劑：包括白三烯受體拮抗劑（LTRA）和 5-脂氧合酶抑制劑，是 ICS 之外可單獨應用的長期控制性藥物之一，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯合用藥。在我國主要使用 LTRA。LTRA 可減輕哮喘症狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化，但其抗炎作用不如 ICS。LTRA 服用方便，尤其適用於伴有過敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、運動性哮喘患者的治療［37］，該藥物在我國臨床應用已有 20 多年，總體是安全、有效的。但是最近美國 FDA 發出警示，使用白三烯受體拮抗劑時要注意出現精神症狀的不良反應。
5. 茶鹼：具有舒張支氣管平滑肌及強心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用，低濃度茶鹼具有一定的抗炎作用 ［38］。研究結果顯示，茶鹼的代謝有種族差異性，中國人與美國人相比，血漿藥物分布濃度高，總清除率低。因此，中國人給予較小劑量的茶鹼即可起到治療作用 ［39］。國內研究結果證實，小劑量茶鹼聯合激素治療哮喘的作用與較高劑量激素療法具有同等療效，對下丘腦-垂體-腎上腺的抑制作用則較高劑量激素療法弱（證據等級 C）［40, 41］。對吸入 ICS 或 ICS+LABA 仍未控制的哮喘患者，可加用緩釋茶鹼維持治療 ［42, 43］。
由於茶鹼價格低廉，在我國廣泛使用。茶鹼的不良反應有噁心嘔吐、心律失常、血壓下降及多尿等，茶鹼使用後血藥濃度的個體差異大。多索茶鹼的作用與氨茶鹼相同，不良反應較輕。雙羥丙茶鹼的作用較弱，不良反應較少。
6. 抗膽鹼藥物：吸入性抗膽鹼藥物，如短效抗膽鹼藥物（short-acting muscarinic antagonist，SAMA）異丙託溴銨和長效抗膽鹼藥物（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）噻託溴銨，具有一定的支氣管舒張作用，但較 β2 受體激動劑弱，起效也較慢。抗膽鹼藥物可通過氣霧劑、乾粉劑和霧化溶液給藥。本品與 β2 受體激動劑聯合應用具有互補作用。霧化吸入 SAMA 異丙託溴銨與 SABA 沙丁胺醇複合製劑是治療哮喘急性發作的常用藥物。哮喘治療方案中的第 4 級和第 5 級患者在吸入 ICS+LABA 治療基礎上可以聯合使用吸入 LAMA。妊娠早期、患有青光眼、前列腺肥大的患者應慎用此類藥物。
新近上市的 ICS+LABA+LAMA 三聯複合製劑糠酸氟替卡松-維蘭特羅-烏美溴銨乾粉劑、布地奈德-福莫特羅-格隆溴銨氣霧劑，都是在 ICS+LABA 複合製劑基礎上再加上 LAMA，重度哮喘患者使用吸入的三聯複合製劑更為方便。
7. 甲磺司特：是一種選擇性 Th2 細胞因子抑制劑，可抑制 IL-4、IL-5 的產生和 IgE 的合成，減少嗜酸粒細胞浸潤，減輕氣道高反應性。該藥為口服製劑，安全性好，適用於過敏性哮喘患者的治療 ［44］。
8. 生物靶向藥物：已經上市的治療哮喘的生物靶向藥物包括抗 IgE 單克隆抗體、抗 IL-5 單克隆抗體、抗 IL-5 受體單克隆抗體和抗 IL-4 受體單克隆抗體，這些藥物主要用於重度哮喘患者的治療（詳見重度哮喘章節）。
9. 過敏原特異性免疫療法（allergen specific immune therapy，AIT）：通過皮下注射常見吸入過敏原（如塵蟎、豚草等）提取液，可減輕哮喘症狀和降低氣道高反應性 ［45］，適用於過敏原明確，且在嚴格的環境控制和藥物治療後仍控制不良的哮喘患者 ［46］，具體使用方法詳見中國過敏性哮喘診治指南 ［30］。AIT 存在過敏反應的風險，應在醫師指導下進行。舌下給藥較皮下注射方便，過敏反應發生率低，但其長期療效尚待進一步驗證 ［47］（證據等級 A）。
10. 其他治療哮喘藥物：第二代抗組胺藥物（H1 受體拮抗劑）如氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁，其他口服抗變態反應藥物如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等，抗組胺藥物在哮喘治療中作用較弱，主要用於伴有變應性鼻炎的哮喘患者，不建議長期使用抗組胺藥物。
（四）制訂治療方案
一旦確立了哮喘的診斷，儘早開始規律的控制治療對於取得最佳的療效至關重要。對於成人哮喘患者的初始治療，應根據患者具體情況選擇合適的級別，或在兩相鄰級別之間的建議選擇高的級別，以保證初始治療的成功率（表 7）。
GINA 目前推薦所有成年和青少年哮喘患者接受包含 ICS 的控制治療，以降低重度急性發作的風險，ICS 可以作為每日常規用藥，在輕度哮喘患者中可採用 ICS+福莫特羅按需給藥。
整個哮喘治療過程中需要連續對患者進行評估、調整並觀察治療反應。控制性藥物的升降級應按照階梯式方案選擇。哮喘控制維持至少 3 個月以上可以考慮降級治療，以找到維持哮喘控制的最低有效治療級別。
1. 第 1 級治療：僅限用於偶有短暫的白天症狀（每月少於 2 次，每次持續數小時），沒有夜間症狀，無急性發作風險，肺功能正常的患者。（1）推薦治療方案：按需低劑量 ICS+福莫特羅吸入劑；（2）其他治療方案：吸入低劑量 ICS 和按需吸入 SABA（證據級別 B）［48, 49］；（3）不推薦：吸入抗膽鹼能藥物（如異丙託溴銨）、口服 SABA 或短效茶鹼，這些藥物也能緩解哮喘症狀，但起效慢，口服 SABA 和茶鹼有不良反應。快速起效的 LABA，如福莫特羅能夠和 SABA 一樣迅速緩解哮喘症狀。
如症狀超出上述程度，存在任何急性發作的危險因素（如 FEV1<80% 預計值或個人最佳值）或過去一年有哮喘急性發作病史，均需要每天規律使用控制性藥物。
2. 第 2 級治療：低劑量控制性藥物加按需使用緩解藥物。（1）推薦治療方案：低劑量 ICS 加按需使用緩解藥物。低劑量 ICS+福莫特羅按需使用可以作為第 2 級哮喘治療的首選方案之一 ［50, 51］（證據級別 A），運動性哮喘患者也可在運動前加用；（2）其他治療方案：LTRA 可用於不能夠或不願意接受 ICS 治療、對 ICS 不良反應不能耐受，或合併過敏性鼻炎、咳嗽變異性哮喘、運動性哮喘、阿司匹林以及藥物誘發的哮喘初始治療 ［37， 52］（證據等級 B），但其作用比 ICS 弱 ［53］（證據等級 A）。對於單純的季節性哮喘（如對花粉過敏），可在症狀出現時立即開始 ICS 治療，持續到花粉季節結束後 4 周。
3. 第 3 級治療：（1）推薦治療方案：低劑量 ICS+LABA 複合製劑作為維持治療。低劑量 ICS+福莫特羅按需治療或 SABA 按需治療。糠酸氟替卡松-維蘭特羅可以 1 次/d 吸入給藥。在相同劑量的 ICS 基礎上聯合 LABA，能夠更有效地控制症狀、改善肺功能、減少急性發作的風險 ［54］（證據等級 A）。由我國學者發起的在亞洲數個國家開展的一項多中心臨床試驗也得到類似的結果 ［55］（證據等級 C）。（2）其他治療方案：增加 ICS 至中等劑量，但療效不如聯合 LABA［54， 56］（證據等級 A），或低劑量 ICS 聯合 LTRA［57］（證據等級 A）或緩釋茶鹼 ［58］（證據等級 B）或甲磺司特。
4. 第 4 級治療：（1）推薦治療方案：中等劑量 ICS+LABA 維持治療；（2）其他治療方案：高劑量 ICS 加吸入噻託溴銨，在 6 歲以上哮喘患者，聯合噻託溴銨軟霧劑吸入治療，可以改善肺功能（證據級別 A）［59］ 和延長需要口服激素治療的急性發作出現時間（證據級別 B）［60］。如果採用中等劑量 ICS+LABA 控制不佳，可以考慮增加一種控制性藥物，如 LTRA、緩釋茶鹼 ［61］（證據等級 B）、甲磺司特。高劑量 ICS+LABA，增加 ICS 劑量獲益有限，而不良反應顯著增加 ［62, 63］（證據等級 A）。
5. 第 5 級：推薦進行臨床表型評估和考慮附加藥物治療。採用第 4 級治療，且吸入技術正確，依從性良好，而仍有持續哮喘症狀或有急性發作的患者，需要轉診到哮喘專科按重度哮喘處理。第 5 級治療考慮採用的選擇，推薦治療方案：高劑量 ICS+LABA，根據哮喘臨床表型評估再附加藥物治療：（1）抗膽鹼能藥物：能夠進一步提高肺功能，改善哮喘控制 ［64］（證據等級 B）；（2）抗 IgE 單克隆抗體治療：抗 IgE 單克隆抗體推薦用於第 4 級治療仍不能控制的重度過敏性哮喘（證據等級 A）［65］；（3）生物標誌物指導的治療：對使用大劑量 ICS 或 ICS+LABA 仍有症狀持續、急性發作頻繁的患者，可根據誘導痰和外周血嗜酸粒細胞檢查調整治療，判斷是否為嗜酸粒細胞增高的哮喘，可選用抗 IL-5 單克隆抗體、或抗 IL-5 受體單克隆抗體、或抗 IL-4 受體單克隆抗體治療，這一治療策略可減少哮喘急性發作和降低 ICS 的劑量（證據級別 A）［66］。FeNO 與嗜酸粒細胞氣道炎症關係密切，部分研究結果表明，根據 FeNO 檢查結果調整治療能夠降低哮喘急性發作的風險 ［67］（證據等級 A），但仍需要更多臨床試驗的驗證；（4）支氣管熱成形術：是經支氣管鏡射頻消融氣道平滑肌治療哮喘的技術，可以減少哮喘患者的支氣管平滑肌數量，降低支氣管收縮能力和降低氣道高反應性。對於第 4 級或以上治療仍未控制的哮喘是一種可以選擇的方法 ［68, 69］（證據等級 B），其長期療效尚待觀察；（5）加用阿奇黴素：（每周 3 次，超適應證使用），在中高劑量 ICS+LABA 治療下仍有持續哮喘症狀的患者，口服阿奇黴素治療可減少哮喘的急性發作和改善患者生活質量（證據級別 B）［70, 71］。但要注意藥物的不良反應，如常見的腹瀉、Q-T 間期延長、聽力下降等。在開始治療之前，有必要進行痰液檢查以排除非典型結核分枝桿菌感染，阿奇黴素治療也可能增加個體和群體的致病菌耐藥機率，使用時需權衡利弊；（6）附加低劑量口服糖皮質激素（OCS）：口服潑尼松 ≤ 10 mg/d 或其他等效劑量。對部分重度哮喘有效，但有時出現不良反應 ［20］（證據等級 D）。對預期使用超過 3 個月的患者需要預防骨質疏鬆。哮喘的分級治療方案總結見表 5。
（五）調整治療方案
哮喘治療方案的調整策略主要是根據症狀控制水平和風險因素水平（主要包括肺功能受損的程度和哮喘急性發作史）等，按照哮喘階梯式治療方案進行升級或降級調整，以獲得良好的症狀控制並減少急性發作的風險。各治療級別方案中都應該按需使用緩解藥物以迅速緩減症狀，規律使用控制藥物以維持症狀的控制。多數患者數天內症狀得到緩解，但完全控制往往需要 3～4 個月，而重症哮喘和長期沒有得到有效治療者通常需更長時間。
治療方案的實施過程是由患者哮喘控制水平所驅動的一個循環，必須進行持續性的監測和評估（圖 1）來調整治療方案以維持哮喘控制，並逐步確定維持哮喘控制所需的最低治療級別，保證治療的安全性，降低醫療成本。需要對哮喘患者定期進行評估，隨訪頻率取決於初始治療級別、治療的反應性和患者自我管理能力。通常起始治療後每 2～4 周需複診，以後每 1～3 個月隨訪 1 次，定期指導患者正確掌握藥物吸入技術有助於哮喘控制 ［72］（證據等級 C）。
1. 升級治療：當目前級別的治療方案不能控制哮喘 ［症狀持續和（或）發生急性發作］，應給予升級治療，選擇更高級別的治療方案直至哮喘達到控制為止。升級治療前需排除和糾正下列影響哮喘控制的因素：（1）藥物吸入方法不正確；（2）依從性差；（3）持續暴露於觸發因素（如變應原、菸草、空氣汙染、β 受體阻斷劑或非甾體類抗炎藥等）；（4）存在合併症所致呼吸道症狀及影響生活質量；（5）哮喘診斷錯誤等。
哮喘的升級治療分為以下 3 種方式：（1）升級維持治療：適用於在當前治療級別不能取得控制，且排除了上述影響哮喘控制的因素的哮喘患者，應考慮高一級治療方案當中的推薦選擇方案，2～3 個月後進行評估，如療效不佳，可考慮其他推薦方案；（2）短程加強治療：適用於部分哮喘患者出現短期症狀加重，如發生病毒性上呼吸道感染或季節性變應原暴露時，可選用增加維持用藥劑量 1～2 周的方法；（3）日常調整治療：在布地奈德-福莫特羅或丙酸倍氯米松-福莫特羅每日維持用藥的基礎上，根據患者哮喘症狀出現情況按需增加使用次數作為緩解治療。
2. 降級治療：當哮喘症狀得到控制並維持至少 3 個月，且肺功能恢復正常並維持平穩狀態，可考慮降級治療。關於降級的最佳時機、順序、劑量等方面的研究甚少，降級方法則因人而異，主要依據患者目前治療情況、風險因素、個人偏好等。如降級過度或過快，即使症狀控制良好的患者，其發生哮喘急性發作的風險也會增加。完全停用 ICS 有可能增加急性發作的風險，激素減量時氣道高反應性測定和痰嗜酸粒細胞計數可預測症狀失控的風險 ［73］。過去 12 個月中有過急性發作病史者在降級治療時急性發作的風險增加 ［74］。
降級治療原則：（1）哮喘症狀控制且肺功能穩定 3 個月以上，可考慮降級治療。如存在急性發作的危險因素，如 SABA 用量每月 >1 支（200 噴/支）、依從性或吸入技術差、FEV1 佔預計值 %<60%、吸菸或暴露於變應原、痰或血嗜酸粒細胞增高、存在合併症或有重大心理或社會經濟問題，或存在固定的氣流受限等，一般不推薦降級治療。確需降級也應在嚴密的監督和管理下進行；（2）降級治療應選擇適當時機，需避開患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；（3）每 3 個月減少 ICS 劑量 25%～50% 通常是安全可行的；（4）每一次降級治療都應視為一次試驗，有可能失敗，需要密切觀察症狀控制情況、PEF 變化、危險因素等，並按期隨訪，根據症狀控制及急性發作的頻率進行評估，並告知患者一旦症狀惡化，需恢復到原來的治療方案。目前的降級治療推薦意見尚缺乏循證醫學依據。
推薦的藥物減量方案的選擇通常是首先減少激素用量（口服或吸入），再減少使用次數（由每日 2 次減至每日 1 次），然後再減去與激素合用的控制藥物，以最低劑量 ICS 維持治療。
（六）針對危險因素的幹預措施
即使給予最大劑量的藥物治療，部分哮喘患者仍有急性發作。一次急性發作會顯著增加未來 1 年內再次發作的風險。臨床工作中，可以通過優化哮喘藥物治療方案以減少急性發作，同時，要關注並識別有急性發作高危因素的哮喘患者，制定相應的幹預策略以減少未來急性發作的風險。
哮喘急性發作是指患者喘息、氣促、胸悶、咳嗽等症狀在短時間內出現或迅速加重，肺功能惡化，需要給予額外的緩解藥物進行治療的情況 ［19］（證據等級 D）。哮喘發作的常見誘因有接觸變應原、各種理化刺激物或上呼吸道感染等，部分哮喘發作也可以在無明顯誘因的情況下發生。哮喘發作多見於治療依從性差、控制不佳的患者，但也可見於控制良好的患者 ［75］（證據等級 C）。
哮喘發作時肺功能惡化以呼氣流量降低為特徵，通過比較 PEF 或 FEV1 與發作前的變化可以量化哮喘發作的嚴重程度 ［76］（證據等級 C）。哮喘發作前症狀加重能敏感地提示急性發作的發生 ［77］（證據等級 C）。
哮喘發作的程度輕重不一，病情發展的速度也有不同，可以在數小時或數天內出現，偶爾可在數分鐘內危及生命。值得注意的是，重度哮喘發作亦可見於輕度或控制良好的哮喘患者。因此，識別具有哮喘相關死亡高危因素的患者非常重要，這些患者出現急性發作時應當儘早至醫院就診。高危患者包括：（1）曾經有過氣管插管和機械通氣瀕於致死性哮喘的病史；（2）在過去 1 年中因為哮喘發作而住院或急診；（3）正在使用或最近剛剛停用口服激素；（4）目前未使用吸入激素；（5）過分依賴 SABA，特別是每月使用沙丁胺醇（或等效藥物）超過 1 支的患者；（6）有心理疾病或社會心理問題，包括使用鎮靜劑；（7）對哮喘治療依從性差；（8）有食物過敏史。
哮喘發作的治療取決於哮喘加重的嚴重程度以及對治療的反應。治療的目的在於儘快緩解症狀、解除氣流受限和改善低氧血症，同時還需要制定長期治療方案以預防再次急性發作。
（一）輕中度哮喘發作的處理
1. 輕中度哮喘發作的自我處理：輕度和部分中度急性發作的哮喘患者可以在家庭中進行自我處理。SABA 是緩解哮喘症狀最有效的藥物，患者可以根據病情輕重每次使用 2～4 噴，一般間隔 3 h 重複使用，直到症狀緩解 ［78］。在使用 SABA 時應該同時增加控制藥物（如 ICS）的劑量，增加的 ICS 劑量至少是基礎使用劑量的兩倍，最高劑量可用到 2000 μg/d 二丙酸倍氯米松或等效劑量的其他 ICS 治療。如果控制藥物使用的是布地奈德-福莫特羅聯合製劑，則可以直接增加吸入布地奈德-福莫特羅（160/4.5 μg 規格）1～2 吸，但該藥物每天不要超過 8 吸。
口服激素的使用：若初始治療和增加控制治療 2～3 d 後患者症狀未完全緩解；或者症狀迅速加重，PEF 或 FEV1 佔預計值 %<60%；或者患者既往有突發嚴重哮喘急性發作史，應口服激素治療，建議給予潑尼松 0.5～1.0 mg/kg 或等效劑量的其他口服激素治療 5～7 d。
後續處理：初始治療 1～2 d 自我評估治療反應不佳，如哮喘症狀使日常活動受限或 PEF 下降 >20% 達 2 d 以上，應及時到醫院就診，在醫師指導下調整治療。經過自我處理後，即使症狀緩解的患者也建議到醫院就診，評估哮喘控制狀況和查尋發作原因，調整控制藥物的使用，預防以後的哮喘發作。
2. 輕中度急性發作的醫院（急診室）處理：若患者在家中自我處理後症狀無明顯緩解，或者症狀持續加重，應立即至醫院就診。反覆使用吸入性 SABA 是治療急性發作最有效的方法 ［78］（證據等級 A），在第 1 小時可每 20 分鐘吸入 4～10 噴，隨後根據治療反應，輕度急性發作可調整為每 3～4 小時吸入 2～4 噴，中度急性發作每 1～2 小時重複吸入 6～10 噴。對初始吸入 SABA 反應良好，呼吸困難顯著緩解，PEF 佔預計值 %>60%～80%，且療效維持 3～4 h，通常不需要使用其他藥物。也可以採用霧化吸入 SABA 和 SAMA 霧化溶液，每 4～6 小時 1 次。
口服激素治療：對 SABA 初始治療反應不佳或在控制藥物治療基礎上發生急性發作的患者，推薦使用潑尼松 0.5～1.0 mg/kg 或等效劑量的其他全身激素口服 5～7 d。症狀減輕後迅速減量或完全停藥。
霧化吸入激素：對全身使用激素有禁忌證的患者，如胃十二指腸潰瘍、糖尿病等，可以給予激素霧化溶液吸入治療，但霧化吸入激素與口服激素相比費用更貴。
經以上處理後，需要嚴密觀察和評估病情，當病情持續惡化可收入院治療。病情好轉、穩定者可以回家繼續治療。急性發作緩解後，應該積極地尋找導致急性發作的原因，檢查患者用藥的依從性，重新評估和調整控制治療方案。
（二）中重度急性發作的處理
中重度急性發作的患者應該按照以上介紹的哮喘發作的自我處理方法進行自我處理，同時儘快到醫院就診。
1. 急診室或醫院內的處理：（1）支氣管舒張劑的應用：首選吸入 SABA 治療。給藥方式可用壓力定量氣霧劑經儲霧器給藥，或使用 SABA 的霧化溶液經噴射霧化裝置給藥。兩種給藥方法改善症狀和肺功能的作用相似。初始治療階段，推薦間斷（每 20 分鐘）或連續霧化給藥，隨後根據需要間斷給藥（每 4 小時 1 次）。吸入型 SABA（如沙丁胺醇或特布他林）較口服和靜脈給藥起效更快、不良反應更少。對中重度哮喘急性發作或經 SABA 治療效果不佳的患者可採用 SABA 聯合 SAMA 霧化溶液吸入治療。重度患者還可以聯合靜脈滴注茶鹼類藥物治療。一般氨茶鹼每日劑量不超過 0.8 g，靜脈滴注過程中要密切觀察對心血管、胃腸道的不良反應。不推薦靜脈推注氨茶鹼。伴有過敏性休克和血管性水腫的哮喘患者可以肌肉注射腎上腺素治療，但不推薦常規使用。（2）全身激素的應用：中重度哮喘急性發作應儘早使用全身激素。口服激素吸收好，起效時間與靜脈給藥相近。推薦用法：潑尼松 0.5～1.0 mg/kg 或等效的其他激素。嚴重的急性發作患者或不宜口服激素的患者，可以靜脈給藥。推薦用法：甲潑尼龍 80～160 mg/d，或氫化可的松 400～1 000 mg/d 分次給藥。地塞米松因半衰期較長，對腎上腺皮質功能抑制作用較強，一般不推薦使用。靜脈和口服給藥的序貫療法可減少激素用量和不良反應，如靜脈使用激素 2～3 d，繼之以口服激素 3～5 d。（3）氧療：對有低氧血症（氧飽和度 <90%）和呼吸困難的患者可給予控制性氧療，使患者的氧飽和度維持在 93%～95%。（4）其他：大多數哮喘急性發作並非由細菌感染引起，應嚴格控制抗菌藥物使用指徵，除非有明確的細菌感染的證據，如發熱、膿性痰及肺炎的影像學依據等。
2. 急性重度和危重哮喘的處理：急性重度和危重哮喘患者經過上述藥物治療，若臨床症狀和肺功能無改善甚至繼續惡化，應及時給予機械通氣治療，其指徵主要包括：意識改變、呼吸肌疲勞、PaCO2 ≥ 45 mmHg 等。對部分患者可使用經鼻高流量氧療、經鼻（面）罩無創機械通氣治療，若無改善則儘早行氣管插管機械通氣。藥物處理同前所述。
3. 治療評估和後續處理：經初始足量的支氣管舒張劑和激素治療後，如果病情繼續惡化需要進行再評估，考慮是否需要轉入 ICU 治療。初始治療症狀顯著改善，PEF 或 FEV1 佔預計值 % 恢復到個人最佳值 60% 以上者可回家繼續治療，PEF 或 FEV1 佔預計值 % 為 40%～60% 者應在監護下回到家庭或社區醫院繼續治療。
嚴重的哮喘急性發作意味著過去的控制治療方案不能有效地控制哮喘病情和預防哮喘加重，或者是患者沒有採用規範的控制治療。患者緩解後出院時，應當檢查患者治療依從性是否良好、是否能正確使用吸入藥物裝置，找出急性發作的誘因，應當給患者制定詳細的長期治療計劃，適當的指導和示範，並給予密切監護、長期隨訪。
哮喘急性發作患者的醫院內治療流程見圖 2。
（一）定義
在過去的一年中，需要使用全球哮喘防治創議（GINA）建議的第 4 級或第 5 級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現為「未控制」哮喘 ［79, 80］。重度哮喘分為以下 2 種情況：一種為第 4 級治療能夠維持控制，但降級治療則會失去控制；另一種情況為第 4 級治療不能維持控制，而需要採用第 5 級治療。前一種情況稱作為單純重度哮喘，後一種情況稱作為重度難治性哮喘（severe refractory asthma）。重度哮喘可分為以下幾種臨床類型：（1）早發過敏性哮喘；（2）晚發持續嗜酸粒細胞性哮喘；（3）頻繁急性發作性哮喘；（4）持續氣流受限性哮喘；（5）肥胖相關性哮喘 ［80］。
（二）評估
1. 明確哮喘診斷：大多數哮喘患者通過典型的病史即可做出診斷，但重度哮喘臨床表現更為複雜，往往缺乏典型哮喘的特徵性，容易與其他類似哮喘的疾病相混淆。
2. 明確是否屬於重度哮喘：哮喘控制的標準應按照 GINA 的標準進行綜合、全面的評估，以下幾點為重度哮喘未控制的常見特徵：（1）症狀控制差：ACT ≤ 19，或哮喘控制問卷（asthma control questionnale，ACQ）大於 1.5，或符合 GINA 定義的未控制；（2）頻繁急性發作：前一年需要 2 次或以上連續使用全身性激素（每次 3 d 以上）；（3）嚴重急性發作：前一年至少 1 次住院、進入 ICU 或需要機械通氣；（4）持續性氣流受限：儘管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續的氣流受限（FEV1 佔預計值 %<80%，FEV1/FVC< 正常值下限）；（5）高劑量 ICS 或全身性激素（或其他生物製劑）可以維持控制，但只要激素減量哮喘就會加重。
3. 明確共患疾病和危險因素：重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險因素。在評估這些因素之前，首先應當評估患者的依從性和吸入技術。
與重度哮喘有關的共患疾病有鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉、聲帶功能不全（可誘發喉部阻塞）、焦慮和抑鬱、或持續接觸變應原等。而主動和被動吸菸以及大氣汙染也是導致哮喘控制不良的重要原因。
4. 區分哮喘的臨床表型：哮喘的臨床表型是遺傳因素和環境因素相互作用的結果。雖然目前還沒有被廣泛接受的哮喘表型的定義，但識別哮喘臨床表型的一些特徵，將有助於預測患者不同的自然病史，選擇生物靶向藥物治療或其他治療方法。不同的哮喘臨床表型對治療的反應有很大的差異，區分哮喘的臨床表型有助於對患者進行更有針對性的治療 ［79, 80］。
（三）處理
1. 教育和管理：依從性差、吸入藥物使用不正確是哮喘難以控制的重要因素，教育的目的是提高患者依從性，使患者遵照哮喘行動計劃規範用藥，掌握正確的吸藥技術，並自我監測病情。
2. 去除誘發因素和治療共患疾病：過敏原持續暴露、社會心理因素及合併症的存在是哮喘難以控制的重要因素。治療重度哮喘，首先要識別誘發因素，並避免接觸各種過敏原及各種觸發因素。對於存在心理因素、嚴重鼻竇炎、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣症候群等應給予積極有效的治療。
3. 藥物治療：可用於重度哮喘治療的藥物包括 ICS 及 OCS、LABA、LTRA、LAMA、緩釋茶鹼和大環內酯類藥物等。
重度哮喘通常需要使用大劑量 ICS， 如：每日二丙酸倍氯米松 >1 000 μg（標準顆粒 HFA）或 >400 μg（超細顆粒 HFA）、布地奈德 >800 μg（DPI）、丙酸氟替卡松 >500 μg（DPI）。對於大劑量 ICS 維持治療再聯合其他控制藥物仍未控制者，或反覆急性發作的患者，建議加用 OCS 作為維持用藥，推薦初始劑量：潑尼松片每日 0.5～0.8 mg/kg 體重，當哮喘症狀控制並維持一段時間後，逐漸減少 OCS 劑量，並確定最低維持劑量（一般 ≤ 10 mg/d）長期口服治療。
LABA、LTRA、LAMA 以及茶鹼都需要與 ICS 聯合使用。生物靶向藥物是近年來用於治療重度哮喘新的治療藥物，目前可以在臨床應用的主要有以下一些藥物。（1）抗 IgE 單克隆抗體：該藥能夠特異性地與 IgE 的 FcεRI 位點結合，從而阻斷 IgE 與肥大細胞、嗜鹼性細胞等靶細胞結合，抑制 IgE 介導的肥大細胞和嗜鹼性細胞的活化和脫顆粒。GINA 推薦抗 IgE 單克隆抗體作為哮喘的第 5 級治療藥物之一，即經過吸入大劑量 ICS，並聯合 LABA、LAMA 等其他控制藥物治療後，症狀仍未控制，且血清總 IgE 水平增高的重度過敏性哮喘。其治療劑量及使用頻率計算需基於患者血清總 IgE 水平和公斤體重，根據計量表計算出相應的給藥劑量，每次皮下注射 75～600 mg，每 2～4 周給藥一次。抗 IgE 單克隆抗體治療的起效時間目前沒有較肯定的證據，一般至少使用 12～16 周后再評估其療效 ［81］。抗 IgE 單克隆抗體治療可改善重度哮喘患者的症狀、肺功能和生活質量，減少 OCS 和急救用藥，降低哮喘嚴重急性發作率（證據等級 A）［82, 83, 84］。抗 IgE 單克隆抗體使用的安全性良好，常見不良反應為發熱、頭痛、注射部位局部反應，但也有個別報導注射後出現嚴重過敏反應，因此該藥應在具備有搶救過敏性休克的相關醫療機構進行注射，注射人員必須要經過專業培訓。（2）抗 IL-5 單克隆抗體治療 ［85］：抗 IL-5 單克隆抗體通過阻斷 IL-5 的作用，抑制體內的嗜酸粒細胞增多。研究結果顯示，抗 IL-5 單克隆抗體可以減少近 50% 的急性發作，減少約 1/3 的急診或住院率，減少口服激素劑量，改善哮喘控制和肺功能等。已上市的產品有美泊利單抗（mepolizumab）等。GINA 推薦抗 IL-5 單克隆抗體作為外周血嗜酸粒細胞 ≥ 300/μl 的重度哮喘患者的第 5 級治療藥物之一 ［8］。（3）抗 IL-5 受體（IL-5R）的單克隆抗體 ［86］：如貝那利單抗（benralizumab）。抗 IL-5R 單克隆抗體直接作用於嗜酸粒細胞表面的 IL-5Rα，通過抗體依賴的細胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒細胞。研究結果表明貝那利單抗用於重度嗜酸粒細胞性哮喘療效顯著，改善患者症狀、肺功能和生活質量，同時顯著減少口服激素的劑量。GINA 指南指出，對於使用第 4 級、第 5 級方案治療，哮喘仍然不能控制，外周血嗜酸粒細胞 ≥ 300/μl 的重症哮喘患者，推薦使用抗 IL-5 單克隆抗體和抗 IL-5R 單克隆抗體治療 ［8］ （證據級別 C）。ERS/ATS 難治性哮喘指南推薦外周血嗜酸粒細胞 ≥ 150/μl，以往有哮喘發作的重症哮喘患者即可以使用抗 IL-5 單克隆抗體和抗 IL-5R 單克隆抗體治療 ［79］（證據級別 C）。（4）抗 IL-4R 單克隆抗體 ［87］：如 Dupilumab，該藥與 IL-4R 結合，能抑制 IL-4R 與 IL-4 和 IL-13 結合，阻斷其介導的下遊信號轉導，抑制氣道炎症，減少嗜酸粒細胞。該藥治療後可以減少口服激素用量，減少急性發作，改善症狀和肺功能。ERS/ATS 難治性哮喘指南推薦抗 IL-4R 單克隆抗體用於外周血嗜酸粒細胞 ≥ 150/μl 或 FeNO>25 ppb 的重度哮喘治療 ［79］ （證據級別 C）。（5）大環內酯類藥物：在美國胸科學會和歐洲呼吸學會 2019 年頒布了新的難治性哮喘診治指南，在第 5 級的成人哮喘患者，經規範治療後哮喘症狀仍然不能控制，有條件的推薦試用大環內酯類藥物治療，如口服阿奇黴素 250～500 mg/d，每周 3 次，治療 26～48 周，可以減少哮喘急性發作 ［79］。但長期使用大環內脂類藥物可以有腹瀉、QT 間期延長、聽力減退等不良反應。該藥治療一年以上對哮喘的獲益和風險還缺乏臨床研究。
4. 支氣管熱成形術（bronchial thermoplasty，BT）這是一項在支氣管鏡下進行的非藥物治療技術，能夠減少氣道平滑肌的數量、降低 ASM 收縮力、改善哮喘控制水平、提高患者生活質量，並減少藥物的使用 ［20］。其短期療效與安全性正逐漸被越來越多的研究所證實 ［68, 69］，但其遠期療效仍需作進一步研究。
對於已經規範使用了 GINA 第 4 級或第 5 級治療方案半年或更長時間治療後，仍然不能達到良好控制的哮喘患者；或者已經規範使用 GINA 第 4 級或第 5 級治療方案後，雖然可以維持哮喘控制，但在降級治療中（尤其是口服激素減量時）反覆失去控制的患者可以考慮 BT 的治療。此項操作需在有資質的醫院開展，同時需注意其併發症的發生。
（一）咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）
CVA 是指以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現，無明顯喘息、氣促等症狀，但存在氣道高反應性的一種不典型哮喘 ［88］。國內外多項研究結果顯示，CVA 是成人慢性咳嗽的常見病因 ［89, 90, 91, 92］，國內多中心調查結果顯示其佔慢性咳嗽病因的三分之一 ［89］。
CVA 的主要表現為刺激性乾咳，通常咳嗽較劇烈，夜間咳嗽為其重要特徵 ［93］。部分患者有季節性。在劇烈咳嗽時可伴有呼吸不暢、胸悶、呼吸困難等表現。常伴發過敏性鼻炎。感冒、異味、油煙和冷空氣容易誘發或加重咳嗽，但此臨床特點不具診斷價值 ［94］。
支氣管激發試驗陽性是診斷 CVA 最重要的條件，但臨床上亦要注意假陽性和假陰性的可能，需結合治療反應，抗哮喘治療有效才能確診 ［88， 95］。近半數 CVA 患者存在小氣道功能紊亂 ［96］。絕大部分 CVA 患者誘導痰嗜酸粒細胞增加，少部分顯著增加，但總體增高比例不如典型哮喘。誘導痰嗜酸粒細胞較高者發展為典型哮喘的概率更高 ［97］（證據等級 C）。FeNO 水平與誘導痰嗜酸粒細胞水平具有一定相關性，FeNO 增高提示誘導痰嗜酸粒細胞增高，但 FeNO 檢測正常不能排除誘導痰嗜酸粒細胞增高。慢性咳嗽患者誘導痰嗜酸粒細胞增加和 FeNO 水平增加提示 CVA 的可能 ［98］。嗜酸粒細胞性支氣管炎有與 CVA 類似的臨床表現、氣道炎症和激素治療反應，但無氣道高反應性 ［98, 99］（證據等級 C）。臨床上無法進行支氣管激發試驗的慢性咳嗽患者，無提示其他慢性咳嗽病因的特徵，可考慮按 CVA 進行經驗性治療，但治療無效時需進一步檢查。某些氣道內疾病如腺瘤、支氣管結核有時亦存在反覆咳嗽症狀，可能會誤診為 CVA，臨床上需注意鑑別。
CVA 的治療原則與哮喘治療相同，大多數患者 ICS 或 ICS+LABA 治療有效，治療時間在 8 周以上 ［88， 95］（證據等級 B）。部分患者停藥後可以復發，需要長期治療。LTRA 治療有效 ［88， 95］（證據等級 C）。很少需要口服激素治療，對於氣道炎症嚴重的 CVA 或 ICS 治療效果不佳時，可以考慮升級治療，加用白三烯受體拮抗劑治療，或短期使用中低劑量口服激素治療。
（二）胸悶變異性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA）
近年來我國專家發現存在以胸悶為唯一症狀的不典型哮喘，命名為「胸悶變異性哮喘」（chest tightness variant asthma，CTVA）［16］，這類患者以中青年多見，起病隱匿，胸悶可在活動後誘發，部分患者夜間發作較為頻繁，沒有反覆發作的喘息、氣促等典型的哮喘表現，常伴有焦慮。肺部聽診沒有哮鳴音，具有氣道高反應性、可逆性氣流受限以及典型哮喘的病理生理特徵 ［100］，並對 ICS 或 ICS+LABA 治療有效。
（三）圍手術期哮喘管理
圍手術期（perioperative period）是從患者決定接受手術治療開始，到手術治療直至基本康復，約在術前 5～7 d 至術後 7～12 d。圍手術期哮喘管理目標：降低圍手術期哮喘急性發作風險，降低麻醉、手術操作氣道不良事件的風險。
1. 術前準備：完整的術前評估與準備及哮喘的良好控制是保證圍手術期安全的關鍵。評估應包括症狀評估及圍手術期急性發作風險評估。對於擇期手術，哮喘評估應至少在術前 1 周進行 ［101］（證據等級 D）。哮喘症狀未控制及近期發生過急性發作的哮喘患者，其圍手術期發生支氣管痙攣的風險增高 ［101, 102］（證據等級 D）。圍手術期哮喘患者推薦常規行肺功能檢查，尤其對於症狀未控制的哮喘患者 ［101］。2019 版 GINA 指南推薦，所有哮喘患者擇期手術應在達到良好哮喘控制後進行 ［8］（證據等級 D）；對於急診手術，則應充分權衡患者可能存在的氣道風險與手術必要性。所有哮喘患者，圍手術期應規律應用維持藥物。靜脈激素治療可能更適合於急診手術患者 ［101］（證據等級 D）。
2. 術中管理：神經肌肉阻滯劑是最常見誘發過敏反應的藥物 ［103］（證據等級 D），如阿曲庫銨、米庫溴銨等，均可誘導組胺釋放效應，而羅庫溴銨適用於哮喘患者快速氣管插管 ［104］（證據等級 D）。七氟醚作為吸入性麻醉誘導劑，其耐受性良好且具有支氣管舒張作用 ［105］（證據等級 A）。
3. 術後管理：術後良好的鎮痛、加強呼吸訓練、控制胃食管反流等可能有助於減少哮喘急性發作風險 ［106, 107］（證據等級 A）。無創正壓通氣對於氣管拔管後持續氣道痙攣的哮喘患者可能獲益 ［108］。
（四）阿司匹林及藥物誘發性哮喘
應用某些藥物而引起的哮喘發作，稱為藥物誘發性哮喘（drug-induced asthma，DIA）。常見的藥物包括非甾體類抗炎藥物（NSAIDs），其他藥物還有降壓藥、β 受體阻滯劑、抗膽鹼藥、抗生素和某些生物製劑 ［109］。哮喘患者在服用阿司匹林數分鐘或數小時後可誘發哮喘急性發作，這是對以阿司匹林為代表的 NSAIDs 不耐受現象，稱為阿司匹林性哮喘（aspirin induced asthma，AIA）［110］。妊娠期尤其妊娠後期使用治療劑量的阿司匹林可提高後代兒童期哮喘的發生風險 ［111］。
近 40% 的 AIA 患者存在慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎及嗅覺異常。AIA 的典型臨床表現：在服用阿司匹林等 NSAIDs 藥物 10～120 min 後出現嚴重的哮喘發作，常伴有發紺、結膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安或伴咳嗽 ［109］。大多根據服用阿司匹林等環氧酶抑制劑後引起哮喘急性發作的病史而診斷，阿司匹林激發試驗被用於誘導支氣管痙攣，以診斷 AIA，包括口服阿司匹林和吸入賴氨酸-阿司匹林激發試驗 ［112］，但因能誘發嚴重的支氣管痙攣，必須由經驗豐富的醫務人員和具備一定搶救條件下進行。
預防 DIA 最有效的方法是避免再次應用該類藥物，對於那些需大劑量糖皮質激素來控制哮喘症狀，或常規治療難以改善鼻部炎症和息肉病變，或因其他疾病而需服用阿司匹林的阿司匹林性哮喘患者，可進行脫敏治療 ［113］（證據等級 B）。控制鼻部疾病、LTRA 治療均有助於阿司匹林性哮喘症狀的改善。當有臨床需求需要使用 NSAIDs 藥物時，建議考慮使用 COX2 抑制劑。
（五）妊娠期和月經期哮喘
妊娠期哮喘是指女性懷孕期間出現的哮喘。大約 4%～8% 孕婦患哮喘 ［114］，1/3 哮喘患者因妊娠而加重，多發生在妊娠第 24～36 周 ［115］；妊娠期前三個月體重增加超過 5 kg 與哮喘急性加重風險呈正相關，且風險會隨體重增長而進一步增加 ［116］。妊娠哮喘不僅影響孕婦，還影響胎兒；未控制的妊娠哮喘會導致孕婦發生子癇或妊高症 ［117］，還可增加圍產期病死率、早產率和低體重兒的發生率 ［118］，而目前妊娠期哮喘的控制管理現狀不容樂觀 ［119］。
妊娠期哮喘治療原則與典型哮喘相同，基於妊娠安全性考慮，藥物選擇要慎重 ［120］；在妊娠過程中停用 ICS 可導致哮喘急性發作 ［14］。LTRA 可減少症狀，且不增加早產的風險，有文獻將其歸為 B 類藥 ［121］。從妊娠早期補充適量維生素 D 可減少哮喘高危後代的兒童期哮喘、發作性喘息的發生，而妊娠期飲食中富含葉酸並同時服用推薦水平及以上劑量的葉酸補充劑則會輕度提高後代兒童期哮喘的發生風險 ［122］。
妊娠期哮喘的全程化管理可以減少哮喘症狀波動或急性發作給孕婦和胎兒帶來的負面影響。包括：（1）評估和監測哮喘病情：監測 PEF 變異率；（2）控制哮喘加重的因素，避免接觸誘發因素 ［123］；（3）妊娠哮喘急性發作時，咳嗽、胸悶、氣急、喘息或 PEF 下降 20%，胎動減少以及 SaO2<90% 時，應立即每 20 分鐘吸入 2～4 吸沙丁胺醇，觀察 1 h，無改善需立即就診；（4）如哮喘急性發作嚴重，且胎兒已成熟，可考慮終止妊娠。哮喘的控制是減少母體和胎兒風險的保證；（5）以 FeNO 指導用藥的孕期哮喘管理方式，可預防後代學齡前期哮喘的發生 ［124］。
月經性哮喘是指婦女哮喘發作與其月經周期有關，目前將月經前哮喘和月經期哮喘統稱為「月經性哮喘」［125］。它與重度哮喘或難治性哮喘相關 ［126］。凡在月經前後出現規律性哮喘而且排除其他原因引起的喘息即可診斷 ［127］。
月經性哮喘治療處理原則與典型的哮喘類似。月經前易發作哮喘的，可在周期性哮喘發作前數天口服預防藥物，如酮替芬（2 次/d，每次 1 mg）或孟魯司特（10 mg，1 次/d）［128］；月經來潮前適時使用黃體酮肌內注射，可防止黃體酮水平的突然下降；酌情使用炔羥雄烯唑，對經前期緊張者有效。
（六）哮喘合併慢性阻塞性肺疾病
2014 年 GINA 和 GOLD 指南同時提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊症候群（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）這個概念，ACOS 以持續氣流受限為特徵，同時伴有哮喘和慢阻肺相關的臨床特點。以後改稱為 ACO，GINA 2019［8］ 認為 ACO 並不是一種病名，是臨床上對同時具有哮喘和慢阻肺特徵的一種描述性用語，其包含了哮喘和慢阻肺不同的臨床表型，ACO 的患病率在 15%～20%［129］。
目前 ACO 尚無公認的診斷標準，符合如下標準的患者需考慮 ACO 診斷：（1）已診斷慢阻肺的患者，如存在可逆的氣流受限（吸入支氣管舒張劑後 FEV1 改善率 >12%，且絕對值升高 >200 ml）、FeNO 增高、誘導痰嗜酸性粒細胞增高、既往有哮喘病史，需考慮 ACO 診斷；（2）已診斷哮喘的患者，經過 3～6 個月規範治療後，仍然存在持續氣流受限（吸入支氣管舒張劑後 FEV1/FVC<70%），存在有害氣體或物質暴露史（吸菸或既往吸菸 ≥ 10 包年），高解析度 CT（HRCT）判斷存在肺氣腫以及肺功能檢查彌散功能下降，需考慮 ACO 的診斷 ［130］。就目前的研究，ACO 不是一個獨立的疾病，而是哮喘和慢阻肺兩個疾病共存。
ACO 的治療推薦聯合應用 ICS-LABA-LAMA。同時，ACO 治療應包括戒菸、肺康復、疫苗接種和合併症的治療。
哮喘患者的教育和管理是哮喘防治工作中重要的組成部分，是提高療效、減少急性發作、提高患者生活質量的重要措施。
（一）哮喘的管理
儘管哮喘尚不能根治，但通過有效的管理可使哮喘病情得到理想的控制。哮喘管理的長期目標是：（1）達到良好的症狀控制並維持正常活動水平；（2）最大程度降低急性發作、固定性氣流受限和藥物不良反應的未來風險 ［14］（證據等級 A）。在與患者制定哮喘管理的共同目標時，要考慮到不同的醫療制度、藥物的可及性、文化差異和個人喜好等因素 ［2， 14］（證據等級 A）。
建立醫患之間的合作關係（夥伴關係）是實現有效哮喘管理的首要措施。醫務人員與哮喘患者或其家人建立良好的合作關係，有助於患者獲得疾病知識、自信和技能，在哮喘管理中發揮主要作用。針對自我管理的個性化教育可降低哮喘病殘率 ［131］（證據等級 A）。應鼓勵患者參與治療決策，表達他們的期望和關心的問題。
1. 基於控制的哮喘管理：在基於控制水平的哮喘治療和管理策略中，評估、調整治療、監測治療反應形成一個持續的循環過程（圖 1）。在選擇治療方案和監測治療反應時，應兼顧哮喘控制的兩個方面（即症狀控制和未來風險），同時對於哮喘藥物治療的再評估，達到所謂的「整體控制」（overall control）。
2. 哮喘指南的推廣：指南要在全國範圍內進行推廣和實施，將其整合到醫療實踐中。指南是一個指導性文件，各級醫療機構可根據當地不同情況實施落實，然後評估其有效性和可持續性。在指南實施過程中可能會遇到一些障礙，有的與醫療制度和專業人員有關，有的與患者有關。我國學者的調查結果表明，醫務人員的哮喘知識、患者的疾病認知等因素，都會影響哮喘規範化診治的實施和哮喘的控制水平 ［132］（證據等級 C）。
（二）哮喘患者的教育
對哮喘患者的教育必須成為醫患之間（包括家屬）所有互助關係中的組成部分。通過開展患者教育活動，可提高患者對哮喘的認識和對治療的依從性，增強自我監測和管理能力，減少急性發作、住院率及病死率，提高生活質量 ［133］（證據等級 C）。
1. 用藥依從性和正確使用吸入裝置的指導和培訓：（1）用藥依從性及其他指導：哮喘需要長期規範化治療，但國內外調查顯示哮喘患者治療依從性普遍偏低。成人患者不遵醫囑用藥的發生率在 50% 左右 ［134］（證據等級 C），重症哮喘患者的依從性更差 ［135］（證據等級 C）。依從性高低與哮喘的轉歸密切相關，依從性提高可顯著改善哮喘控制水平 ［134］（證據等級 C）。如何改善患者的依從性成為當前臨床實踐的難點問題。解決這一問題首先需要判斷患者依從性狀態，分析導致患者依從性差的原因 ［14］（證據等級 A），並根據存在的問題制定針對性的解決方案，可通過選擇正確的藥物如由醫生和患者共同決策藥物/劑量的選擇；儘量選擇長效製劑，最好是每日 1 次或 2 次用藥，可以提高治療的依從性。加強患者自我管理、制定書面治療計劃，推進以患者為中心的溝通方式，提高醫護人員的溝通技巧，完善教育和管理結構，如國內文獻報導哮喘專病門診、哮喘宣教中心、哮喘患者協會「三位一體」的系統教育管理模式可顯著提高患者對治療的依從性和疾病控制水平 ［136］（證據等級 C）；充分發揮社區醫療服務中心在慢病管理中的作用，從而提高哮喘患者治療的依從性。（2）正確使用吸入裝置技巧的培訓：吸入裝置種類繁多，使用不當會導致哮喘控制不佳，增加哮喘急性發作的風險以及吸入藥物的不良反應，甚至使患者產生牴觸吸入製劑的情緒，因此吸入製劑的正確使用非常重要。國外研究結果顯示，70%～80% 的患者不能正確使用吸入裝置，而且許多醫生也不能正確指導患者如何使用好吸入裝置 ［137］（證據等級 D）。因此，吸入裝置的運用技巧培訓非常必要。隨時評估患者吸入裝置的應用情況，反覆對患者進行吸入技術教育可提高正確使用率。醫生、臨床藥師或護士應當以實物正確演示每一種所處方的吸入裝置的使用方法，然後讓患者練習，查看患者藥物使用的細節，發現錯誤及時糾正，如此反覆數次。推薦在吸入裝置技巧培訓時引入視頻教育模式，以提高吸入裝置的正確使用率。
2. 哮喘常識教育：哮喘患者所需的疾病相關知識和技能培訓可能因年齡、文化程度、經濟狀況、個人意願等不同而有所不同，但都需要一定的基本知識和技能。哮喘常識教育的內容包括：哮喘的診斷、基本治療原則、緩解藥物與控制藥物的差別、潛在的藥物不良反應、預防症狀及急性發作、如何認識哮喘加重，應該採取什麼措施、何時/如何尋求醫療服務、治療併發症。通過建立夥伴關係、傳授內容和方式適應患者對健康知識的認知程度、充分討論患者關心的問題、形成共同目標，有助於提高常識傳授的效果。
3. 病情自我監測和管理 ［138］：控制哮喘的關鍵環節是患者的自我管理。由健康教育團隊（包括醫生、藥師和護士）有效指導的哮喘自我管理可大大降低哮喘的致殘率，能減少 1/3～2/3 的哮喘相關住院率、急診就診和非預期就醫、誤工/誤學時間及夜間憋醒等 ［14］（證據等級 A）。哮喘行動計劃有助於提高哮喘控制率。書面的哮喘行動計劃由醫生幫助患者制定，包括自我監測，對治療方案和哮喘控制水平進行周期性評估，在症狀和 PEF 提示哮喘控制水平變化時如何及時調整治療方案以達到並維持哮喘控制，如何及時接受治療等。同時正確使用峰流速儀和準確記錄哮喘日記是哮喘患者自我管理的重要內容之一，可有效地預防和減少哮喘發作的次數。通過日誌獲得的信息有助於醫生及患者對哮喘嚴重程度、控制水平及治療的反應進行正確的評估，可以總結和分析哮喘發作與治療的規律，並據此選擇和調整藥物。
4. 醫務人員的定期評估：醫務人員應定期對哮喘患者進行隨訪，包括患者主動按醫囑定期門診隨訪，或醫生通過電話進行隨訪，可減少門診就診的次數，降低再住院率。規範的隨訪應包括以下內容：（1）評估哮喘控制：檢查患者的症狀或 PEF 日記，評估症狀控制水平，如有加重應幫助分析加重的誘因；評估有無併發症。（2）評估治療問題：評估治療依從性及影響因素；檢查吸入裝置使用情況及正確性，必要時進行糾正；詢問對其他有效幹預措施的依從性（如戒菸）；檢查哮喘行動計劃，如果哮喘控制水平或治療方案變化時應及時更新哮喘行動計劃。
5. 應用物聯網、人工智慧等技術是管理哮喘患者很好的途徑和方法。隨著現代科技的發展，我國各地通過物聯網技術管理哮喘患者收到了很好的效果，如開展遠程視頻、網絡、APP 等多種形式的教育，家用智能肺功能測定、智能用藥監測設備等，幫助哮喘患者進行自我病情監測和用藥管理，顯著改善了患者的症狀控制水平和預後 ［139］。
（三）哮喘的預防
哮喘被認為是一種異質性疾病，基因-環境相互作用驅動了它的起始和維持。最重要的基因-環境可能發生在生命早期甚至胎兒期，在孕期或生命早期可能存在環境因素影響哮喘發生的「時機窗」。多種環境因素（包括生物因素和社會因素）可能對哮喘發生起重要作用，這些環境中的危險因素集中在營養、過敏原（包括吸入和攝入）、汙染（特別是環境中的菸草煙霧和交通相關空氣汙染）、微生物和社會心理因素等方面。
1. 營養：（1）母親的飲食：沒有確鑿證據表明在懷孕期間攝入特定食物會增加患哮喘的風險。流行病學和隨機對照研究結果顯示，懷孕期間規律攝入魚類或長鏈多不飽和脂肪酸對兒童喘息、哮喘或特應性疾病的風險沒有一致的影響 ［140, 141, 142, 143, 144］，故不建議為預防過敏或哮喘在懷孕期間改變飲食。（2）母親孕期肥胖和體重增加：有數據表明母親孕期肥胖和體重增加會增加兒童哮喘的風險。一項最近的 Meta 分析結果表明 ［145］，孕期肥胖與既往或當前更高的哮喘或喘息發病率相關；但由於目前沒有明確的共識，並不提倡未經專業指導的孕期減重。（3）母乳餵養：嬰幼兒抵抗力差，易發生感染和變態反應性疾病。提倡母乳餵養嬰兒。母乳餵養能降低兒童喘息發生，但可能無法預防哮喘的進展 ［146, 147］（證據等級 C）。（4）嬰兒進食固體食物起始時間：從 20 世紀 90 年代開始，許多國家的兒科機構和社團建議推遲固體食物的引入，特別是對於那些有過敏高風險的兒童。目前不建議嚴格避免高風險食物 ［148］。（5）維生素 D：對多項研究結果進行的薈萃分析結果提示，孕期進食富含維生素 D 和維生素 E 的食物，可以降低兒童喘息的發生 ［149］（證據等級 A）。（6）益生菌：目前沒有足夠證據推薦益生菌可用於過敏性疾病（哮喘、過敏性鼻炎等）的預防 ［150］（證據等級 A）。一項薈萃分析推薦攝入益生菌以預防過敏性疾病（哮喘、鼻炎、溼疹或食物過敏）［151］，但證據級別低。
2. 過敏原：2015 年英國哮喘指南草案修正了以往「對哮喘患者進行過敏原檢測是不重要」的觀點，認為給哮喘患者進行過敏原的檢查是必要的 ［152］。對於哮喘患者來說，對室內吸入性致敏原的敏感性相對較室外過敏原的敏感性更為重要。避免過敏原暴露是哮喘治療的關鍵。塵蟎暴露與哮喘發生的相關性已得到公認 ［153］，塵蟎過敏是中國南方兒童哮喘患病率上升的重要危險因素 ［154］。但動物毛髮過敏原與哮喘發病的關係則比較複雜，有研究結果顯示寵物過敏原導致哮喘和喘息風險增加 ［155, 156］（證據等級 B），也有研究提示接觸寵物可降低過敏風險 ［157］（證據等級 A）。近年來嬰兒期預防研究包括避免過敏原暴露和誘導耐受，但今後仍需更多的研究證據以制訂預防和幹預策略。
3. 藥物：鎮痛劑中對乙醯氨基酚可能與成人和兒童哮喘相關 ［158］（證據等級 A），而且孕婦口服對乙醯氨基酚可導致後代哮喘增加 ［159］（證據等級 A）。
4. 汙染物暴露：孕婦吸菸是產前菸草暴露最常見和直接的途徑，產前菸草暴露對年幼兒影響大，而產後母親吸菸只與年長兒的哮喘發生相關 ［160］。室外汙染物的暴露，如居住於主幹道附近，與哮喘風險的增加相關 ［161, 162］。產前產後暴露於 NO2、SO2 和微粒等交通相關的空氣汙染物會影響肺發育，導致肺功能不全或下降，增加哮喘的發生 ［163, 164］。NO2 是由汽車和炊具燃氣產生的，最近的研究報導教室 NO2 每增加 10 ppb 濃度，FEV1/FVC 就會降低 5%，並與肺容積的 FEF25%-75% 成反比 ［165］；長時間 NO2 暴露與 8 年內 FEV1 的生長下降 100 ml 有關 ［166］ 並導致兒童嚴重哮喘加重。此外，長期暴露於 PM2.5 與嚴重哮喘發作密切相關 ［167］，並且與 2～10 歲兒童的喘息發作次數呈正相關 ［168］。
5. 微生物：「衛生假說」指過敏性疾病發病率增加，與幼年時感染率降低有關，近期提出的「微生物群落假說」和「生物多樣性假說」［169］ 表明微生物群可能有利於哮喘的預防。最近在中國南方的一項流行病學研究結果表明，農村兒童哮喘患病率顯著低於城市兒童，而農村環境中多種微生物和內毒素的接觸是保護因素 ［170］。薈萃分析結果顯示，農場或農業環境暴露兒童患病率較未暴露兒童降低約 25%［171］。剖宮產兒童的哮喘患病率明顯高於自然分娩兒童，這可能與不同分娩方式導致的嬰兒腸道菌群差異有關 ［172］。
6. 社會心理因素：兒童接觸的社會環境也可能促進哮喘的發展和加重。懷孕期間 ［173］ 或產後早期 ［174］ 的母親壓力與兒童患哮喘的風險增加有關。
本指南的編寫基於國內外最新研究證據並結合中國的國情。在編寫過程中我們深感中國的哮喘防治事業還有諸多問題亟待解決，最大的問題在於我們缺乏足夠的循證醫學證據，這是擺在每一位哮喘防治醫務人員面前的艱巨使命和重要任務。本次指南的更新集結了國內多家單位、多位專家的共同努力，將來中國的哮喘防治指南更新將建立在更加廣泛、深入的協作研究基礎上，積累更多的中國哮喘防治的證據，更好地指導我國哮喘防治工作。
1.「指南」適用人群：成人哮喘。
2.「指南」目標用戶：醫療機構的呼吸專科醫生、內科醫生、全科醫生及其他相關科室人員。
3.「指南」修訂方法：由中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組牽頭修訂。主要編寫專家經過 3 次工作會議討論、確定，並徵求了哮喘學組全體成員以及國內部分專家的審定意見。
4. 證據級別：本指南採用的證據質量分級標準，主要是採用國際統一的由牛津循證醫學中心在 2001 年制定的推薦分級的評估、制定和評價（grading of recommendations assessment， development and evaluation，GRADE）標準 ［175］，同時參考 2019 年版全球哮喘防治創議（GINA）報告。證據質量分為「高、中、低和極低」4 個等級，分別用 A、B、C 和 D 表示（表 8）。
5. 利益衝突：本指南制定過程中，所有參與本指南修訂的專家與醫藥企業不存在指南相關的利益衝突。
諮詢專家：陳榮昌，瞿介明，殷凱生，陳萍
牽頭人：周新
編寫組專家：鍾南山（廣州醫科大學第一附屬醫院）；周新（上海交通大學附屬第一人民醫院）；沈華浩（浙江大學醫學院附屬第二醫院）；林江濤（中日友好醫院）；王長徵（陸軍軍醫大學附屬第二醫院）；賴克方（廣州醫科大學第一附屬醫院）；劉春濤（四川大學華西醫院）；黃克武（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）；張清玲（廣州醫科大學第一附屬醫院）；李靖（廣州醫科大學第一附屬醫院）；張旻（上海交通大學附屬第一人民醫院）；湯葳（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）；黃華瓊（浙江大學醫學院附屬第二醫院）
秘書處：張旻（上海交通大學附屬第一人民醫院）；湯葳（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）；黃華瓊（浙江大學醫學院附屬第二醫院）
參加審定專家（按姓氏筆劃排序）：於化鵬（南方醫科大學珠江醫院）；雲春梅（內蒙古自治區人民醫院）；鄧靜敏（廣西醫科大學第一附屬醫院）；馮俊濤（中南大學湘雅醫院）；華樹成（吉林大學白求恩第一醫院）；劉晶（中山大學附屬第五醫院）；劉榮玉（安徽醫科大學第一附屬醫院）；孫鐵英（北京醫院）；蘇新明（中國醫科大學附屬第一醫院）；吳月清（天津醫科大學總醫院）；吳昌歸（空軍軍醫大學附屬西京醫院）；邱晨（暨南大學第二臨床醫學院 深圳市人民醫院）；邱忠民（同濟大學附屬同濟醫院）；宋穎芳（聯勤保障部隊第九〇〇醫院 南京軍區福州總醫院）；金美玲（復旦大學附屬中山醫院）；趙麗敏（河南省人民醫院）；胡豔（北京大學第一醫院）；姜淑娟（山東省立醫院）；莫碧文（桂林醫學院附屬第二醫院）；郭禹標（中山大學附屬第一醫院）；郭雪君（上海交通大學醫學院附屬新華醫院）；常春（北京大學第三醫院）；董亮（山東大學齊魯醫院）；黃茂（南京醫科大學附屬第一醫院）；韓偉（青島市市立醫院）；程哲（鄭州大學附屬第一醫院）；程曉明（陸軍軍醫大學第二附屬醫院）（重慶新橋醫院）；謝華（北部戰區總醫院 瀋陽軍區總醫院）；甄國華（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）；蔡紹曦（南方醫科大學南方醫院）；霍建民（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）；戴元榮（溫州醫科大學附屬第二醫院）
參考文獻（略）
首發：中華結核和呼吸雜誌
排版：飛騰
投稿：xiangfeiteng@dxy.cn
題圖：站酷海洛
插圖：指南原文
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