近日，武漢大學生命科學學院細胞穩態湖北省重點實驗室梁毅研究組等在Nature 子刊 Nature Structural & Molecular Biology雜誌在線發表了題為：Cryo-EM structure of an amyloid fibril formed by full-length human prion protein的研究論文。首次在原子水平上解析了全長朊病毒蛋白纖維的高解析度冷凍電鏡結構（2.70 ）。
人類朊病毒病是一種無法治癒的、致命的神經退行性疾病，通常表現為快速展行性痴呆。不管病因是散發性的、遺傳性的還是獲得性的，也不管臨床名稱是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS症候群，所有的朊病毒病均由一個單一的分子機制導致。即都是由PRNP基因編碼的朊病毒蛋白(PrP)的構象從其固有摺疊形式(細胞朊病毒蛋白或PrPC)到一種自我複製的錯誤摺疊形式(騷癢病朊病毒蛋白或PrPSc)的變化引起的。
朊病毒的發現之旅
1957年，美國科學家蓋杜謝克（Daniel Gajdusek，1923－2008年）在巴布紐幾內亞東部高地發現一個土著部落Fore族，Fore族有很多人得了一種被稱為庫魯病的怪病，潛伏期較長，前期患者僅感頭痛及關節疼痛，繼之出現共濟失調、震顫、不自主運動，後者包括舞蹈症、肌陣攣等，在病程晚期出現進行性加重的痴呆，神經異常。患者多在發病3～6個月內死亡。
起初，蓋杜謝克以為庫魯病是遺傳病，後來他發現Fore族有食用已故親人的臟器以示懷念的習俗，蓋杜謝克經過研究發現，庫魯病是一種經消化道傳播的未知致病因子的傳染性疾病。
在蓋杜謝克的勸說下，Fore族廢除了這一習俗，庫魯病從此絕跡，再未發現新的病例。
蓋杜謝克，圖片來自諾貝爾獎官網
因發現了庫魯病這種新型的致病和傳播機制，並消除了這種致命性疾病，蓋杜謝克榮獲1976年的諾貝爾生理學或醫學獎。而庫魯病的致病源正是後來被發現的Prion（朊病毒）。
克雅氏病是一種罕見的主要發生在50-70歲之間的可傳播的腦病，受感染的人可以有睡眠紊亂，個性改變，共濟失調，失語症，視覺喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進行性痴呆等症狀，並且會在發病的一年內死亡。該疾病早在1922年就被發現，但一直不清楚致病原因，也無法醫治。克雅氏病發病率非常低，不足百萬分之一，目前全世界每年有6000多人患病。
1982年，美國生化學家史坦利·布魯希納（Stanley Prusiner，1942年-）在Science雜誌發表論文，成功分離出導致克雅氏病的致病因子，並將其命名為Prion（朊病毒）。
1991年，史坦利·布魯希納在Science雜誌發表論文，揭示了朊病毒的致病機制，從而闡明了動物瘙癢症以及人類克雅氏病等致病原因。
史坦利·布魯希納，圖片來自諾貝爾獎官網
因發現朊病毒及闡述其致病機理，布魯希納榮獲了1997年的諾貝爾生理學或醫學獎。
朊病毒的不解之謎
中心法則
中心法則，是現代生物學中最重要最基本的規律，現代生物學的理論基石，該法則最早由DNA雙螺旋結構的發現者之一弗朗西斯·克裡克於1958年提出。
根據中心法則，遺傳信息的流動方向為：DNA→DNA（DNA的自我複製），DNA→RNA（轉錄），RNA→蛋白質（翻譯），以及逆轉錄病毒的RNA→RNA（RNA的自我複製），RNA→DNA（逆轉錄）。
然而，朊病毒（prion）是蛋白質，不含有任何DNA和RNA，也就是沒有遺傳物質，但是卻能自我複製和傳播疾病。朊病毒是生物，但看起來卻又違背了「中心法則」，朊病毒的發現讓現代生物學的理論基石搖搖欲墜。
朊病毒的致病機制
1991年，發現朊病毒後的第9年，布魯希納成功闡明了朊病毒的致病機制。
朊病毒（prion）實質是一類具有感染性的特殊蛋白，朊病毒（SC型PrP型蛋白）接觸到了生物體內正常的C型PrP蛋白，導致C型的變成了SC型，通過蛋白變構來批量複製自己。
所以，朊病毒依然是由基因編碼的，通過改變正常PrP蛋白的構象來實現自我複製和傳播疾病。
還好，現代生物學的理論基石——中心法則不需要修正了。
嚴格說來，朊病毒這個翻譯名稱並不合適，因此現在也用朊粒或朊蛋白來稱呼prion。
各種類型的朊病毒
自朊病毒發現以來，科學家們陸續在人類、動物、植物、真菌和細菌中發現了朊病毒。其中人的朊病毒病已發現4種：庫魯病、克雅氏病、GSS綜合症及致死性家族性失眠症。
2019年1月21日，西北農林科技大學生命科學學院許曉東課題組在 Nature Communications 雜誌發表研究論文，首次發現由病毒編碼的朊病毒，該發現將朊病毒從細胞生物擴展到了非細胞的病毒世界，證實了朊病毒在自然界的普遍存在。
朊病毒所導致的疾病
目前，人類已發現多種由朊病毒導致的疾病，如在人類中傳播的庫魯病、克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS症候群等等，以及在動物中傳播的狂牛症、羊瘙癢症等等。
人類的朊病毒病，一旦發病就無藥可醫，通常在一個月內死亡。動物的朊病毒病，如狂牛症和羊瘙癢症，不但給畜牧業造成巨大損失，而且還會通過使用牛羊肉而傳播給人類。
除了庫魯病，因為發病局限於一個小部落內，部落群眾不再食用大腦後，庫魯病也就消失了。而其他的朊病毒仍在人間肆虐，目前全世界每年仍有超過6000人因克雅氏病死亡。1986年在歐洲爆發的狂牛症，除了導致數十萬頭牛的死亡，還導致數十人被感染而死亡。
解析全長朊病毒蛋白纖維
朊病毒病的主要病理特徵為PrP由細胞型朊蛋白（PrPC）轉變為病理型朊病毒蛋白（PrPSc），PrPSc和PrP的澱粉樣纖維可以作為模板誘導PrPC發生構象轉變。然而，由於PrPSc和PrP纖維的不溶性和異質性，目前仍無高解析度的PrPSc和全長PrP纖維的結構。
在朊病毒蛋白前期工作的基礎上，武漢大學生科院梁毅教授團隊和中國科學院上海有機所生物與化學交叉研究中心劉聰教授團隊、華中農業大學生命科學技術學院殷平教授團隊合作，首次在原子水平上解析了全長朊病毒蛋白纖維的高解析度冷凍電鏡結構（2.70 ），發現PrP纖維核心主要由其C端的170-229組成。
朊蛋白纖維由兩股原纖維以左手螺旋的方式纏繞而成，在朊蛋白聚集過程中，兩股原纖維通過Lys194和Glu196之間形成的鹽橋發生相互作用，在其相互作用的界面處形成了一個親水腔。同時，對於這樣新奇的結構，研究團隊對於其病理學意義進行了探索，發現在PrP纖維結構中形成鹽橋的三個關鍵胺基酸殘基Lys194、Glu196和Glu211都是與prion疾病相關聯的病理突變位點。
這項工作的實驗結果表明，在PrP錯誤摺疊過程中，PrPC C端的兩個α-螺旋轉變成PrP纖維的β-摺疊結構，Cys179和Cys214之間的二硫鍵起到了穩定澱粉樣纖維結構的作用。
上述研究在原子水平上揭示了PrP由PrPC向PrPSc結構轉變的機制，啟示不同的病理突變體在調節朊病毒蛋白構象轉化中可能發揮著不同的作用，並使得發展新的基於PrP纖維結構的prion疾病治療藥物成為可能，具有重要的科學意義。
全長人朊病毒蛋白纖維的冷凍電鏡結構
全長人朊病毒蛋白纖維的原子結構模型
人野生型PrPC和PrP纖維結構比較
據悉，武漢大學生命科學學院梁毅教授和中國科學院生物與化學交叉研究中心劉聰教授為本論文通訊作者，武漢大學生科院2017級博士研究生王利強為第一作者，中國科學院上海有機所生物與化學交叉研究中心博士研究生趙焜為並列第一作者，武漢大學生科院2020級博士研究生袁菡燁和華中農業大學生命科學技術學院殷平教授、博士研究生王強等參與了該論文的研究工作。該項工作得到了國家自然科學基金委和國家科技部的支持。
作者：bioworld
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41594-020-0441-5