2020-07-06 17:01 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
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人們或會用歌聲發出誓言：「直到視線變得模糊，直到不能呼吸，讓我們形影不離……」，而對於許多先天性肌無力綜合症的患者來說，歌詞裡激烈的假想竟可能是悲愴的寫實。這是怎樣一種罕見病，我們對它又有什麼辦法？
01 什麼是先天性肌無力綜合症（CMS）
圖 1 先天性肌無力患者。照片來源於網絡。
先天性肌無力綜合症是一種由於基因突變引起的罕見遺傳疾病，患者多為隱形遺傳，發病率為1/500000-1/200000。該疾病突變基因大多編碼在神經肌肉接頭處發揮重要功能的蛋白。基因突變導致蛋白不能發揮正常的生理功能，影響患者神經和肌肉的信號傳遞，進而導致肌肉不能正常收縮。大多數病例在出生後第一年內就顯示出肌肉無力的症狀，但是一些患者會直到兒童期甚至成年以後才出現症狀。該病的主要症狀是肌肉無力和不耐疲勞，其他症狀可能包括眼、面部和延髓肌無力導致的上瞼下垂，眼肌麻痺和進食困難。病情嚴重的患者會出現呼吸困難甚至死亡。圖一就是一個患有先天性肌無力的小朋友，可以明顯看出病情嚴重影響了她的生活。因此，患者和家屬們都急切盼望著能夠治療或者改善先天性肌無力。
圖 2 神經肌肉接頭模式圖。照片來源於網絡。
02 神經肌肉接頭，大有來頭
如前所述，先天性肌無力綜合症突變的蛋白主要是在神經肌肉接頭處發揮功能。
我們日常的活動，比如穿衣、吃飯、奔跑、跳躍甚至微笑、眨眼都離不開肌肉收縮。而肌肉收縮是由定位在脊髓前角的運動神經元控制的——為了控制肌肉收縮，需要一個信號傳遞裝置來把運動神經元的電信號轉化為肌肉收縮的信號。神經肌肉接頭，就是由運動神經末梢和肌肉纖維接觸的位置特化而成的信號傳遞裝置。簡單來說，神經肌肉接頭負責將運動神經元的電信號轉化為肌肉收縮的信號，引發肌肉收縮。如果我們觀察神經肌肉接頭精細的結構，會發現在運動神經元末梢有大量的囊泡，這些囊泡裡包裹著許多「信號分子」——乙醯膽鹼。如圖二所示，在信號傳遞裝置肌肉纖維這邊出現了大量的褶皺結構，褶皺的頂部分布著大量的接收信號分子的「天線」——乙醯膽鹼受體。但是，只有當乙醯膽鹼受體聚集成簇時才可以準確的接收信號分子，引起肌肉收縮。
在神經肌肉接頭中存在著一個重要的信號通路——Agrin信號通路（圖3），該信號通路通過調控肌肉膜表面受體酪氨酸激酶MuSK磷酸化引起突觸後膜支架蛋白Rapsyn的聚集，Rapsyn直接結合乙醯膽鹼受體，最終引起乙醯膽鹼受體的聚集成簇；
除此之外，突觸後胞質蛋白DOK7也可以幫助乙醯膽鹼受體聚集成簇，保證其可以正常接受信號，引起肌肉收縮。
圖 3 神經肌肉接頭Agrin信號通路
試想，當你閱讀這篇文章，你很可能會想用拇指往下翻頁。這時候運動神經元會接收到大腦的指令並將電信號傳遞到運動神經末梢，接著神經末梢的囊泡將信號分子乙醯膽鹼釋放出去。然後，乙醯膽鹼被肌肉纖維中的「天線分子」乙醯膽鹼受體接收到，於是你的拇指肌肉就開始收縮，滑動手機屏幕。這些步驟的「設計」，是多麼精巧!
03 追尋那些「肇事」的蛋白突變
科學家們一直在探索哪些蛋白突變會導致先天性肌無力綜合症，這些蛋白突變又如何影響神經肌肉接頭信號的傳導功能。隨著基因測序技術的進步，目前已鑑定出大約30種基因和先天性肌無力綜合症相關（圖4）。
圖 4 CMS突變基因
在這些突變的基因中，數量最多的是在肌肉纖維中表達的「天線分子」乙醯膽鹼受體。「天線分子」的突變會削弱運動神經元向肌肉傳遞信號的效率，導致肌肉不能正常收縮；此外，肌肉中Agrin信號通路蛋白（例如rapsyn和Dok7）負責把「天線分子」聚集和穩定在神經肌肉接頭的位置，這些蛋白的突變會導致肌肉中沒有足夠的「天線分子」來接收運動神經元的信號；在運動神經元中，膽鹼乙醯轉移酶（ChAT）是負責生產「信號分子」乙醯膽鹼的蛋白，該蛋白的突變會導致運動神經元不能產生足夠的「信號分子」來指揮肌肉發生收縮；在運動神經元和肌肉纖維的間隙，存在著「信號消除分子」乙醯膽鹼酯酶（AChE），它可以將「信號分子」乙醯膽鹼降解，及時終止「信號分子」造成的肌肉收縮，以保證正常的神經肌肉信號的傳遞。這些蛋白的突變也會導致神經肌肉信號傳遞異常，以及肌肉無力的症狀發生（圖5）。
圖 5 CMS突變基因影響突觸傳遞
儘管已經發現了許多基因的突變和先天性肌無力綜合症相關，但還有大約50%的患者的基因突變是未知的。因此，我們仍需找到更多的突變基因，這項工作對於深入理解該疾病的發病原因、以及為病人提供相應的治療都有重要意義。
04 治療和展望
目前，由不同基因突變引起的先天性肌無力綜合症患者可以通過不同的藥物來緩解症狀，例如對膽鹼乙醯轉移酶突變的患者用膽鹼酯酶抑制劑治療是有效的，而乙醯膽鹼酯酶突變的患者可以採用麻黃素或者沙丁醇來進行治療。不過這些治療手段只能緩解患者肌無力的症狀，並不能從根本上治癒。
近年來，研究者正在嘗試利用基因編輯的方法將突變的基因在肌肉或者運動神經元中糾正過來，幫助失去功能的蛋白質行使正常的功能，保障運動神經元高效地向肌肉傳遞信號，控制肌肉收縮。我們期待著有更快更好的手段以鑑定出突變基因，更期待有可靠的方法來修正那些突變基因，真正實現治癒！
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作者：上海科技大學 生命科學與技術學院 碩士研究生 任宏麗
指導老師 ：上海科技大學 生命科學與技術學院 研究員 李磊
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1980-2020
原標題：《【科學普及】直到視線變得模糊，直到不能呼吸 ——談談先天性肌無力綜合症》
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