腦深部電刺激(DBS)治療12種疾病的最新進展

DBS腦深部電極刺激術，俗稱「腦起搏器「，在神經、精神疾病領域的應用探究有十餘種疾病，目前FDA批准DBS的適應症是3種：帕金森病、肌張力障礙和原發性震顫，本文著重就DBS的臨床應用現狀和挑戰進行闡述。該文內容節選自2019年發表的綜述《Deep brain stimulation: current challenges and future directions》，見於Nature Reviews Neurology (影響因子IF：20.257)，其文章的指導者是世界立體定向與功能神經外科主席JoachimK. Krauss教授, 其著有專著《Deep brain stimulation》等書。在過去的二十年中，腦深部電極刺激術（DBS）的臨床使用是臨床神經科學領域最重要的進展之一。作為一種外科手術工具，DBS可以直接測量病理性腦活動，並可以提供可調節的刺激，以治療與電路功能異常相關的神經和精神疾病。DBS是一種神經外科手術，涉及將電極植入大腦內的特定位置，並從植入的電池電源中提供恆定或間斷的電流。全球有超過160,000名因各種神經系統疾病和非神經系統疾病而接受過DBS的患者，並且這一數字每年都在增加。作為一種科學工具，DBS可用於研究腦功能障礙的生理基礎，從而能夠識別和糾正病理性神經元信號，並有助於推動技術創新並提高安全性和臨床效果。此外，作為高度集中的具有典型毫米級解剖學靶點的幹預措施，DBS證明了局部功能障礙和幹預措施可對全腦網絡產生深遠影響。 DBS作為大腦電路的探針和調節劑的這種雙重性導致人們研究了DBS在各種疾病中的治療潛力，包括影響運動，邊緣，記憶和認知功能的疾病。

01帕金森綜合症（Parkinson disease）丘腦底核 STN是功能障礙與PD症狀相關的關鍵核團，也是過去10年來DBS最常用的目標。 蒼白球內側核GPi也是一個共同的目標，STN和GPi之間的選擇通常是由多學科團隊中的討論所決定，並由患者的臨床情況和需求決定。 儘管隨機研究表明，與GPi刺激相比，STN刺激對運動症狀和多巴胺能藥物減少的影響可能更大，但在STN刺激後，不良的認知和情緒影響可能更普遍。 大量研究還表明，在STN上的 DBS手術，即使在術後5或10年也能持續改善症狀，儘管由於潛在的退行性疾病的無情發展可能導致認知和步態下降。 在帕金森的治療中，DBS被稱為「第二次蜜月」（多巴胺能治療是第一次）。長遠來說，特別是步態問題，變得很重要和棘手的問題，尤其在疾病的晚期很難解決。有學者提出了以腦橋核為靶目標的DBS手術，以改善結冰和姿勢不穩定性，以減少其相關的跌倒的發生，但是選擇合適的患者和證明客觀益處的難度已成為該方法廣泛使用的主要障礙。02運動障礙（Movement disorders）在過去的25年中，DBS已成為治療難治性運動迴路疾病患者（最常見的是帕金森病，肌張力障礙和原發性震顫）的治療標準。DBS在控制運動症狀方面非常有效，但迄今為止DBS的使用常僅限於高收入國家，儘管許多發展中國家的使用正在上升。對2002年至2011年美國出院資料庫的分析表明，在此期間進行了30,000多例DBS手術。同期，關於DBS相關的論文和著作的數量也急劇增加，1991年至2014年間出版了7,000份。在過去的5年中，DBS 在帕金森治療方面的出版物數量下降，可能代表了學術上的逐漸接受，由此完善或改進設備或程序的研究數量超過了其評估初始療效的報告總數。03肌張力障礙（Dystonia）用於肌張力障礙的DBS手術治療，比其在PD中的應用落後了大約十年。 幾項以盲法延遲發作刺激進行的假手術隨機對照試驗現已證明，蒼白球的DBS對廣泛性和節段性原發性（遺傳性和特發性）肌張力障礙和宮頸肌張力障礙的治療有效，並證明DBS在肌張力障礙的治療中起著重要作用。 例如，如今在一些兒童期肌張力障礙中，蒼白球的DBS手術被認為是一線治療。已確定手術年齡和肌張力障礙持續時間是最重要的預後指標。 遺傳背景也被認為具有重要作用。例如，與DYT6肌張力障礙患者相比，DYT1肌張力障礙患者的獲益可能更好。 結果，有人建議對可能接受DBS的肌張力障礙患者進行基因檢測，以鑑定最有可能從該程序中受益的患者。 後腹外側GPi已成為肌張力障礙中DBS最確定的目標。 GPi刺激可顯著改善肌張力障礙的許多表現，且不良反應的發生頻率較低。 然而，在節段性肌張力障礙的患者（尤其是成年人）中發現對DBS的反應良好的運動遲緩和步態問題。 這種現象尚未被完全理解，但是它為基底神經節的功能開闢了新的觀點。正在針對肌張力障礙進行研究的DBS的其他目標包括STN和丘腦。 然而，儘管STN的 DBS手術初步結果令人鼓舞，但迄今為止其臨床應用仍然受到限制。 另一個有趣的靶標是感覺運動性丘腦核團，在射頻損傷時代，它被認為是肌張力障礙的標準靶目標。 未來研究的挑戰之一是確定腹側丘腦核團中的哪個區域將是DBS的理想目標-前部（即Hassler所說的Voa），後部（Vim）或中間區域（以前稱為Vop的區域） ）。04震顫(Tremor)原發性震顫是DBS在1997年被FDA批准使用的第一個運動障礙適應症，並且在眾多研究中證明其功效後，它已成為常規治療方法。 在長期隨訪中，部分患者的生活習慣，諸如構音障礙（dysarthria）和步態共濟失調 (gaitataxia)之類的長期不良反應的出現，仍然是DBS治療原發性震顫患者的挑戰。刺激丘腦底核或直接瞄準該區域的纖維束是否會提供更好的長期改善仍不清楚。儘管DBS是安全有效的，但也經常考慮使用諸如射頻消融(radiofrequency ablation)，放射外科以及越來越多的磁共振引導聚焦超聲等病灶療法。丘腦DBS也已用於其他類型的震顫，包括多發性硬化症(multiple sclerosis)，對此，一項隨機盲法試驗驗證了其巨大的臨床益處。

05抽動穢語症候群（Tourette Syndrome）用於抽動穢語症候群的DBS最早是在1990年代末期引入的。然而，與DBS在其他運動障礙中的發展相比，這種治療方式在抽動穢語症候群中的傳播緩慢。迄今為止，全球接受過DBS的Tourette症候群患者人數估計少於300。在該患者組中，DBS的主要問題之一是症狀的複雜性，其包括各種抽搐(tics)和精神障礙，例如人格障礙，焦慮，抑鬱，濫用藥物等。關於靶目標的選擇的不確定性反映了對如何最佳地利用DBS治療的疑慮，其中包括運動和邊緣迴路中涉及的基底神經節和丘腦的子區域。

06疼痛（Pain）

慢性疼痛DBS的第一個適應症，幾十年前才被認為是運動障礙的常規治療方法。但是，在1980年代和1990年代由於各種原因（包括招募患者的時間長久）而停止了兩項大規模研究後，DBS止痛藥未能獲得廣泛普及，其使用僅限於全球的一些專門中心。 由於疼痛的自我評估具有主觀性，因此對疼痛患者的DBS結果評估本質上比運動障礙患者更加困難。 儘管通常可以通過鴉片劑治療很好地控制傷害性疼痛，但對於重度難治性神經性疼痛患者，應考慮丘腦或扣帶回為靶目標的DBS治療。

07癲癇（Epilepsy）

幾十年來，癲癇外科治療的主要手段一直是切除手術，對於不適合病灶手術切除的患者，可以選擇採用DBS。刺激的目標包括丘腦核，如丘腦前核ANT中央核束旁核複合體（centromedian–parafascicular complex）和海馬。人們對以DBS為癲癇治療為中心策略的早期期望被削弱（或者被病灶切除術取代），在ANT靶目標的DBS研究證明了DBS的療效，但也清楚地表明多數患者術後不會再無癲癇發作。閉環刺激（Closed-loopstimulation），可以通過傳感電極檢測癲癇發作活動並提供電刺激以防止癲癇發作，這是一項有前途的技術，需要進一步探索。

08阿爾茨海默氏病（Alzheimer Diesease）

阿爾茨海默氏病(AD)是最常見的神經退行性疾病，其特徵是記憶力和認知功能的逐漸下降。儘管在過去的三十年中，我們在組織學，遺傳學和放射學上對AD的病理學標誌的理解取得了實質性進展，但是在治療上幾乎沒有取得進展。當前的治療策略旨在提高乙醯膽鹼的利用率，逆轉已知的生化和代謝紊亂或清除或防止澱粉樣蛋白和tau蛋白沉積。DBS影響關鍵邊緣迴路傳導活動中的能力推動了其在AD中的研究。最初的研究報告說，對海馬外流途徑(hippocampaloutflow pathway)的刺激導致一些患者代謝不良和認知能力下降。已經提出了幾種針對AD的DBS靶目標，包括穹隆前部，內嗅皮層和Meynert基底核（NBM）的區域。

迄今為止，大多數報告都是前瞻性的，並且已經表明，記憶傳導通路中的DBS可能會導致生理性的、全網絡範圍的代謝作用，並影響記憶功能的某些方面。 一項針對輕度AD的穹隆DBS的隨機雙盲II期研究中，在12個月的主要認知結局指標中，並未發現主動刺激與假刺激之間的顯著差異。 這項研究確實顯示了患者年齡和治療結果之間的統計學顯著相互作用，超過65歲的患者在術後12個月時表現出記憶力和腦代謝改善的趨勢。因此術前確定哪些AD患者可能是對DBS敏感的，哪些患者不宜積極DBS手術。 確實，影響結果的因素是DBS臨床應用固有的挑戰，這些因素包括神經解剖學基質，手術技術、導線放置、目標人群和結果測量的選擇。

08精神性疾病(Psychiatric disorder)

在過去的二十年中，我們在最常見的神經系統和精神疾病的病理基礎方面有了飛速發展。 為了治療難治性精神病症狀，已經進行了一些前瞻性試驗來確定離散解剖靶目標處的局灶性破壞是否會影響整個電路和整個網絡的變化。精神病是高度異質的狀況，會影響多個重疊傳導通路。這些情況很少（如果有的話）的生物標誌物來指導治療或結果，缺乏關於最佳測量結果的共識。所有這些因素阻礙了嚴格設計的臨床試驗的發展。此外，手術試驗的執行受到招募方面的重大挑戰的阻礙。

09重度抑鬱症（Major depressive disorder）

重度抑鬱是一種常見且具有挑戰性的疾病，可能會嚴重影響生活質量，日常功能以及最終預期壽命。目前正在研究DBS的幾種大腦靶點，以治療抑鬱症，包括與舌下扣帶皮層（SCC）中的Brodmann區域25相鄰的白質，內囊前肢（ALIC），腹側尾狀核（ventral caudate），韁外側核（lateralhabenula）和前腦內側束（slMFB）的上外側分支。迄今為止，沒有一個令人信服的事實證明這些目標比其他目標更有效，且有一些研究人員建議所有這些領域都代表同一情感調節迴路中的關鍵節點。在所有這些領域中，迄今為止，SCC的為靶目標患者數量最多。 但是，在抑鬱症中的兩項針對在SCC或ALIC 靶點的DBS手術的多中心隨機對照試驗研究均未成功。

10雙向情感障礙（Bipolar Disorder）患有雙向情感障礙的患者會在不同的時間出現極端強烈的情緒狀態， 這些疾病的發生頻率不及嚴重抑鬱症低，但會使人衰弱，並增加自殺風險。很少有患者被納入重度抑鬱症的DBS研究中，但是沒有證據表明DBS在雙相抑鬱症中的療效不及在單相抑鬱症中。DBS到SCC，伏隔核和slMFB似乎與雙相情感障礙的治療效果相關，但尚未完成隨機，假對照試驗。11 強迫症（Obsessive—compulsive disorder）強迫症（OCD）是一種破壞性的精神疾病，其特徵是嚴重的性慾減退性強迫症和焦慮症。儘管可以使用對許多患者有效的心理藥物和心理治療策略，但多達三分之一的患者對標準的指導一致的治療無反應。在1999年，有人提議採用ALIC刺激術替代不可逆囊切開術（Capsulotomy）來治療強迫症，這是DBS最早的精神適應症之一。早期結果導致靶標重新定義為ALIC腹側區域（腹膜和腹側紋狀體）和/或伏隔核。在過去的幾年中，有學者將靶點向後移動，以終末皮層的核團為目標。與抑鬱症一樣，已經提出了多種治療DBS的強迫症的靶標，目前大多數處於研究階段。在北美，歐洲和其他地方，有關這些應用的研究正在進行中。12 神經性厭食症（Anorexia nervosa） 神經性厭食症是一種常見，普遍且極具挑戰性的疾病，是任何精神疾病中死亡率最高的疾病之一。儘管疾病的身體表現（即嚴重的消瘦和營養不良）通常是最明顯的，但越來越多的文獻已經認識到邊緣和情緒迴路在觸發和維持疾病中的關鍵作用。一些公開的，前瞻性的案例系列已經發表，以研究DBS在神經性厭食症中的作用。在迄今為止最大的系列研究中，有16名患者接受了SCC 為靶點的DBS手術，並在臨床和影像學上接受了1年的監測。 DBS與抑鬱症和焦慮症的統計學上顯著改善相關，並且還與通過PET檢查測得的與疾病相關的關鍵結構中腦葡萄糖代謝的持續變化有關。在治療開始後的幾個月，患者開始顯示出體重的逐步改善，這被認為與改善對情緒調節的控制以及增加對神經性厭食症特有的強化治療的參與有關。這些結果（除其他外）表明，DBS在複雜情況下（如神經性厭食症）的作用可能是高度難治患者綜合和多方面治療中的輔助手段。

結論：DBS是一種功能強大的工具，可用於治療腦部疾病並研究其潛在的病理生理學。 在過去的二十年中，DBS的飛速發展使得DBS成為神經傳導通路障礙的治療手段，從許多方面來看，DBS臨床應用仍在不斷發展，技術創新將集中在實用性的改善上，包括延長電池壽命，設計更小的設備以及開發除無線技術集成之外的更具針對性和適應性的刺激。但目標始終如一，即儘可能安全有效地治療腦部疾病。