《輻射4》中81號避難所的最慘結局眾說紛紜，沒有定論。最慘的結局可能是不給避難所小孩拿到的藥，那麼避難所就不會給你提供房間了。還有一種大概就是玩家血洗該避難所，自然也是很悲慘的了。
81號避難所背景故事介紹：
跟所有的避難所一樣，81號避難所也是「避難所科技」違背倫理的大型社會實驗的一部分，與很多最終只化做一聲嘆息的故事一樣，故事有一個悲哀的開始，但因為，因為那個曾經用核對摧毀的世界的「物種」並非無可救藥，這個避難倖存了下了。200年的時光，每一處倖存，即代表有人為了對抗無情世界選擇了犧牲，儘管那些犧牲者，不為世人所知。
81號避難所是為了研究人類病原體抗性藥物而進行的實驗計劃，分為「表」和「裡」兩個避難所，「表」避難所居民是大量普通的平民，但其實只是研究的實驗體。「裡」避難所是大量傳染病專業的醫學研究人員。計劃通過在活體上通過病毒抗體培育，製造能夠治癒人類一致所有疾病的「萬能藥物」，以便「人類種族」能夠在戰後世界的得以延續。因此，活體實驗和犧牲都是計劃之中的(小白鼠和活體(人體)實驗是現代醫學的基礎，我們平常所吃的每一種藥都是通過了人體實驗才上市的)。
最先知道「全盤實驗計劃」的是81號避難所第一代監督—奧利薇，但連她自己吃驚，為什麼避難所公司會挑選她去執行這樣一個有悖倫理的科學計劃，特別是在避難所公司了解了她的政治立場和做人原則之後。奧利薇的心在計劃開始之前就已經有了選擇，拯救避難所裡的所有人，讓每一個在核戰後得以倖存的人們繼續倖存下去，她要他們活著。所以，奧利薇在接到「裡」避難所人員名單後延誤了實驗人員的入駐通知發送。希望81號避難所僅僅，僅僅成為一群無家可歸的人最後的棲息之地，而不是實驗試管。
但事與願違，還是有三個住在附近的實驗人員得到消息後，來到了「裡」避難所，三個剛剛畢業的年輕實驗員，奧利薇曾說，他們就像是自己在大學時的那些室友 「在周五前才熬夜背題的考試(笑，我的室友也是，好想他們)」。因此，在避難所科技總部的監督之下，奧利薇只是推脫說其他人員因為核戰的突然爆發沒有及時進入避難所，來麻痺避難所公司總部，但因為有三個人科學人員的存在，實驗還是得以繼續。
奧利薇仍然並不想執行計劃，她只想讓已經無家可歸的人們有一個可以活下去的地方，包括三個科學人員：柯林斯、菲林特、博羅。奧利薇製造了各種麻煩—破壞病毒噴頭、縮減實驗人員的研究設備等，希望計劃能夠一直延誤下去。但三個大學生卻以其對科學超人的毅力堅持了下去，實驗的一、二階段，培養皿培育，鼠類感染接二連三完成了。實驗的第三階段，「表」避難所居民的人體活體病毒感染實驗即將開始。
最後奧利薇不得不做了一個艱難而殘酷的決定，將「裡」避難所的所有通訊裝置和交流交通設備切斷，將「裡」避難所徹底隔離，但沒有破壞「裡」避難所的生活設備，包括食物、燈光、水源等。奧利薇滿懷懺悔的渡過了生命的最後幾年就去世，在彌留之際，她仍然於心不安，「有時候決策者不得不做出決定，犧牲一些人以拯救另一些人，然後餘生都難以面對自己的良心。」
科學人員的領導者」柯林斯」憤怒於奧莉薇的偽善和武斷，她這是用自己的「道德標準」判了三個人死刑和終身監禁。但與奧莉薇一樣，人性中的微光和一個科學人員對於科學的奉獻精神最終戰勝了憤怒和絕望。
最後的最後，柯林斯、菲林特、博羅迎來了生命的終點，柯林斯在遺言中說「居裡是他一生中最偉大的成就，在看到她擁有的思想道德概念以及超越了人類對機器人程式的期望後，感覺非常感動，他希望有一天….有一天居裡能夠出去看看這個世界的美麗，去看看藍天，去看看蝴蝶。他的人生沒有遺憾，自己未盡的科學事業，居裡會堅持做下去的。她希望居裡能在自己死後能擁有一個更好的未來，能偶離開避難所，去外面看一看這個世界的美麗，去看一看藍天，去看一看蝴蝶，如果有遺憾的話，就是他不能陪著居裡去走出避難所了，他是多麼希望自己可以親眼看一看，居裡看到這個美麗世界後的反應啊。」(柯林斯的遺憾，我想很多男生都能夠理解，記得大學時我第一次陪她去看她一直很想看的海洋公園時，她開心的樣子，是我一輩子都忘不掉的美好，我一直在看她，自己都沒看幾眼海豚了。曾經每個人都會有一瞬間，看到一個笑容後，覺得自己不敢付出了多少都是值得的。)
在三個家人去世，後居裡按照戰前人們的習慣為他們舉行了人類的葬禮，奉上鮮花和蠟燭，寄託她對三個人的思念。並且繼續著科學實驗，就這樣200年過去了。最終實驗終於成功了，可以治癒人類所有疾病的萬能藥終於完成了，但由於實驗室的隔離，使得這一偉大的醫學發明，卻沒有保留下來，只有最後一針「原型藥劑」保存下來。但玩家選擇用它就拯救一個孩子的生命。