在新型冠狀病毒全球大流行的背景下，各國科研人員正在搶抓疫苗的研發與生產，各種新成果層出不窮。通常，疫苗的主要成分包括抗原、佐劑、殺菌劑和滅活劑等。其中，佐劑主要發揮抗原遞呈、抗原靶向和儲存等作用，當它與抗原混合注入機體後，能夠增強機體對抗原的免疫應答，而其本身無抗原性。
佐劑的安全性是一個十分重要而又容易被忽視的問題。臨床設計時，需要充分考慮到佐劑、佐劑與疫苗使用時引起的不良反應。此外，與抗原一起遞送的外來佐劑必須針對每種新疫苗進行完整的臨床安全性試驗，這也是如今疫苗開發耗費時間長的部分原因。
針對此問題，由哈佛大學Wyss生物啟發工程研究所和John A. Paulson工程與應用科學學院領導的研究人員從自身細胞出發，發現紅細胞的先天免疫功能使其可以作為載體將抗原呈遞到脾臟，從而產生免疫反應。這項技術無需外部佐劑即可引起強烈的疫苗接種反應，相關研究結果於7月14日發表在PNAS雜誌上。
https://doi.org/10.1073/pnas.2002880117
我們知道，紅細胞佔人體細胞的80%以上，其主要作用是將氧氣從肺部輸送到器官，但除此之外，它還是「先天免疫系統的活躍成員」，可以幫助人體抵抗感染。紅細胞自然捕獲循環中的某些細菌病原體後，通過氧化應激將其殺死，再把抗原呈遞給脾臟中的細胞（APC），產生免疫反應。
紅細胞如何將抗原運送到脾臟？
使用紅細胞作為藥物的輸送工具，可不是新的想法，但此前技術都是瞄準了肺部。而脾臟是產生免疫反應的最佳靶向器官之一，因為它是紅細胞和白細胞自然相互作用的少數器官之一。最新研究中，研究人員嘗試著利用紅細胞將抗原運送到脾臟。
這極其具有挑戰，因為肺毛細血管中內皮的緊密接觸使紅細胞受到擠壓，導致紅細胞運載的「貨物」在肺中被剪切掉。減少肺部攝取對於攜帶納米顆粒的紅細胞逃逸到肺部並將其「貨物」運送到脾臟等其他器官至關重要。
最初，研究人員通過使用卵清蛋白（能引起輕度免疫反應的抗原蛋白）包被聚苯乙烯羧酸鹽，產生附著在紅細胞上的納米粒子，以了解如何使抗原足夠牢固地黏附在紅細胞上。隨後，通過減少肺部攝取使紅細胞將「貨物」順利運送至脾臟。在這個實驗中，研究人員發現，當納米粒子與紅細胞的比例為300：1時，紅細胞能夠將「貨物」快速傳遞到脾臟，同時又能抵抗肺的清除。
紅細胞裝載納米粒子的示意圖
紅細胞承載的抗原否能誘導免疫反應？
在確定納米粒子已成功地在體內遞送至脾臟後，研究人員接下來需要評估納米粒子表面上的抗原能否誘導免疫反應。他們每周一次給小鼠注射負載了納米粒子的紅細胞，持續三周，然後分析它們的脾細胞。結果顯示，與給予「游離」納米顆粒或未經治療的小鼠相比，治療組小鼠顯示出的經歷過抗原的T細胞多出8倍和2.2倍。這表明，此項技術能夠誘導更高的血清蛋白特異性免疫反應。此外，在肺組織中未見明顯的細胞免疫作用，表明脾臟輸送和隨後的全身作用更為明顯。
納米粒子遞送脾臟後的免疫反應
紅細胞承載的抗原誘導的免疫反應是否能預防或治療疾病？
研究小組對小鼠進行了為期三周的預防性注射，然後給它們接種了在表面表達卵清蛋白的淋巴瘤細胞。與對照組和游離納米粒子組相比，接受紅細胞承載抗原的小鼠腫瘤生長慢了約3倍，並且存活的癌細胞數量較少。值得注意的是，治療組的小鼠在整個研究過程中全部保持無腫瘤狀態。這項技術顯著延長了腫瘤的指數，從而增加了採用其他策略進行治療幹預的機會。
紅細胞承載納米粒子的免疫治療作用
這項研究為使用人類自身細胞進行疾病預防和治療的發展打開了新的大門。基於人體「自我」細胞的無佐劑療法是推動疫苗研發的獨特手段。紅細胞輸送已經應用了幾個世紀，它們增強免疫反應的能力可以使其成為外來佐劑的安全替代品，從而提高疫苗的效力和生產速度。
期待這項研究能推進佐劑和疫苗的研究進程，實現疫苗更安全更有效的應用，尤其是在應對新冠疫情全球大流行的當下，或許有助於人們早日找到對抗病毒的方法。
參考資料：
[1]Erythrocyte-driven immunization via biomimicry of their natural antigen-presenting function
來源：生物探索