◎ 科技日報記者 葉青
「在動物模型方面，我國已經成功構建新冠肺炎感染的小鼠、猴子等動物模型，為開展藥物和疫苗的安全性、有效性評價提供了基礎條件。」不久前，國務院聯防聯控機制新聞發布會上透露。
近日，在鍾南山院士指導下，廣州醫科大學呼吸疾病國家重點實驗室趙金存教授研究團隊聯合廣州海關技術中心國家生物安全檢測重點實驗室（P3實驗室）、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、廣東省實驗動物監測所成功建立國際首個非轉基因新型冠狀病毒肺炎小鼠動物模型。同時，在廣東省3月12日召開的防控疫情新聞發布會上，廣東省科技廳透露廣州再生醫學與健康廣東省實驗室已建立新冠病毒受體人源化ACE2小鼠動物模型。
成功構建疾病動物模型，對攻克新冠肺炎有何意義？記者採訪了相關專家。
問題1：為何構建疾病動物模型？意義何在？
所謂人類疾病動物模型，是指各種醫學科學研究中建立的具有人類疾病模擬表現的動物。
「因為倫理、感情、風險等因素，決定了我們不可以用人來進行危險性、傷害性的實驗。而動物與人有進化關係，存在相似之處，可由此進行推理和判斷其在人體之中會是什麼情況。」中國實驗動物學會副理事長黃韌說，因此一般會選用合適的實驗動物模擬人類疾病，用於研究人類疾病的發生、發展，尋找治療方法，驗證藥物治療效果以及副作用。
黃韌特別強調，人類疾病動物模型，其實就是人類的替身，是人類的受難者。在科學研究方面，它不可或缺。他說：「疾病動物模型可以重現或揭示事物普遍性，表現特殊性，這是模型在科學上的真正意義。且它可減少實驗風險，節約成本。一旦動物模型研發成功以後，可重複、廣泛應用，可推廣。」
「藥物、抗體和疫苗在應用於病人救治和人群免疫之前，都要進行動物體內實驗驗證，保證安全性和有效性。我們的動物模型提供了這個平臺。」趙金存接受媒體採訪時表示，建立國際首個非轉基因新型冠狀病毒肺炎小鼠動物模型，有效緩解了我國新型冠狀病毒研究中動物模型缺乏的問題，有利於我國抗病毒藥物和保護性中和抗體、疫苗的應急體內驗證。此外，該模型也可用於後期新型冠狀病毒在體內免疫應答和致病機制的研究。
問題2：好的動物模型具有什麼特點？如何挑選？
是否所有的動物都能成為人類疾病動物模型？
黃韌闡釋道：「首先疾病動物模型的再現性要好，即能再現所要研究的疾病，表現出的病因、病症、病理至少有一方面與人類疾病相同，否則研究結果就南轅北轍了。其次選擇的動物經濟合理，具有可操作性，複製率高。最後，疾病的造模方法必須可行。」
他以感染性疾病為例介紹，「像新冠肺炎綜合症，必須能被新冠病毒感染致病，最重要的病理特徵是呈現肺組織損傷，雙肺呈毛玻璃樣影像。如果動物模型其他症狀都有，但肺部無法表現出影像毛玻璃樣和肺組織的病變，對於臨床研究是不理想的。」
不同疾病，對動物類型也有選擇。動物的生物學特性應該吻合人類特點或者疾病特點。比如生殖類疾病，最佳選擇是靈長類動物，如猴子月經周期跟人差不多，28天左右；卵子基本也是一個周期產生一個卵。而人的心臟大小、結構跟豬接近，進行心臟類疾病研究，通常首選豬。
「找到十全十美的疾病動物模型很難，重點是看研究目的：到底是研究病理，還是做藥物評價，還是觀察臨床症狀等，在某些方面滿足了研究需求，才能夠說該疾病動物模型合適。」黃韌說。
問題3：現在哪些動物已成為人類理想的動物模型？
「其實符合科研要求的疾病動物模型很多，但理想的很少。」黃韌表示，「我更願意把裸鼠作為理想的疾病動物模型。」
裸鼠，全身沒有毛髮，皮膚皺，看起來像萎縮的「老頭兒」模樣。早在1962年，英國格拉斯醫院Grist在非近交的小鼠中偶然發現有個別無毛小鼠。為了尋找原因，科學家經過一代又一代的研究接力。後來證實是由於基因突變造成的並伴有先天性胸腺發育不良，稱為裸小鼠。導致這種異常狀態的是一個隱性突變基因，稱為「裸基因」。直到1996年，才徹底闡明裸基因是一個單基因突變。
「持續了30多年研究，才把機理徹底弄清楚，並配套建有一套規範的動物造模和保持方法。」黃韌感嘆道，「只要基礎工作做得牢，應用才有可能。可見好的疾病動物模型製作是多難，需要科學家們一起努力。」
問題4：如何理解非轉基因？
趙金存科研團隊所建立的是國際首個非轉基因新冠肺炎小鼠動物模型。非轉基因是指什麼？
「這涉及疾病動物模型的分類方法。」據黃韌介紹，實驗動物按產生原因可分為自發性動物模型、人工造模動物。前者指實驗動物不必經人工處置，只要生下來就自然發生疾病的模型；後者指通過使用物理的、化學的和生物的致病因素，讓動物產生與人類疾病類似的疾病模型。「其中的生物因素包括病原微生物感染、轉基因等基因工程改造、細胞轉模、受體蛋白嵌入等非轉基因方法。」
趙金存科研團隊採用的是受體載體轉導技術，把新型冠狀病毒受體直接導入小鼠肺內，使小鼠易感。
問題5：從發現一個新病毒到有動物模型需要多長時間？
「新病毒不同，周期也不同，這和決定病毒的種類、原有工作基礎密切相關。」黃韌說，像流感病毒，頻繁出現新的亞型。因為病毒變化不大，每一次都很快做出模型。而愛滋病病毒，從20世紀70年代發現至今，相關領域還一直在努力尋找建立更合適的動物模型。
趙金存也指出，建模時間不等，有些病毒發現多年也還沒有動物模型。團隊之所以能在短時間內完成新冠肺炎小鼠動物模型，在於他們對冠狀病毒相關研究有著長期積累。
17年前的非典，國內包括趙金存在內的科研團隊已對冠狀病毒進行過研究。「這是由於過去紮實的工作基礎而能較快實現應用的一個典型例子。新冠肺炎以後還來不來？或者像流感一樣，會不會也產生變形，現在的工作積累，今後都將發揮作用。」黃韌特別指出，「總體上，由於技術不斷進步，學科交流與共享，製造模型的周期都會相對縮短，應用也會加速。」
廣州再生醫學與健康廣東省實驗室建立的新冠病毒受體人源化ACE2小鼠動物模型，採用了人源化技術。常規的人源化小鼠製作，需要半年時間拿到小鼠。「從1月31日提出方案，到3月6日人源化小鼠出生，僅用了35天。主要是加入了我們獨有的四倍體補償技術，製作小鼠的效率可達到30%-60%，大幅領先國際上報導的出生率。更重要的一點是，胚胎幹細胞技術與四倍體補償技術相結合後，可以同樣快速高效製備其他人源化小鼠模型，對今後突發事件應急攻關具有重要意義。」 實驗室研究員吳光明介紹道。
問題6：動物模型建成之後，對疫苗研發有何幫忙？
「疾病動物模型的研究，可形容為『以小見大』。模型要有規範或實現標準，質量可控，可重複，才能反映疾病的本質。」黃韌說，模型可用來篩選藥物，找出治療疾病的更有效藥物，開發出更有效的治療方法。
趙金存表示，目前國內已開發多個候選疫苗，結合動物模型的成功構建，相信不久會有突破性進展。