文 | 加一
利奈唑胺，作為首個惡唑烷酮類抗菌藥，自 2000 年經 FDA 批准上市至今，仍是抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染領域的重要品種。基於其獨特的作用機制，即使在國內「限抗」「限輸」的政策中其銷售額仍然連年上漲。
自利奈唑胺上市以來，鮮有競爭對手，十餘年後才有首個同類新藥上市。今年，盟科醫藥研發的國產首個惡唑烷酮類 1 類新藥報上市，並基於其突出臨床優勢而被納入優先審評審批中，上市後將與利奈唑胺同臺競爭。
本文將對利奈唑胺的臨床機制、國內外市場、仿製藥競爭形勢以及相關品種研發進展進行介紹，以供參考。
獨特機制，不易交叉耐藥
利奈唑胺於 2000 年經美國 FDA 批准上市，是輝瑞子公司 Pharmacia 研發的惡唑烷酮類抗菌藥，商品名為 Zyvox，用於治療革蘭陽性 (G+) 球菌引起的感染性疾病，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染以及耐萬古黴素腸球菌（VRE）感染等，其劑型包括注射劑、片劑以及幹混懸劑。
該藥是一種細菌蛋白質合成抑制劑，作用靶點為 G+菌的 50S 核糖體亞基，通過抑制 mRNA 與核糖體的連接以阻止 70S 起始複合物的形成，從而在翻譯的早期階段抑制細菌蛋白質合成。由於其機制並非通過影響肽基轉移酶活性，因此不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥，在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生。
利奈唑胺和萬古黴素、替拉考寧並成為抗 MRSA 感染的「三劍客」，其對 MRSA 感染性疾病的療效與臨床廣泛使用的一線藥萬古黴素相當，且可應用於耐萬古黴素腸球菌感染和結核分支桿菌感染。不良反應主要為骨髓移植作用，導致患者血小板降低，因此臨床使用時需要密切監控患者相關指標的變化。
銷售額穩步上漲，2019 年國內銷售額超 18 億
根據 Insight 資料庫，Zyvox 至 2015 年專利到期之前的全球年銷售額已穩定在 10 億美元以上，峰值達到 13.53 億美元。專利到期之後，受仿製藥衝擊，銷售額下跌，2019 年為 2.51 億美元。
來源：Insight 資料庫 (http://db.dxy.cn/)
與國際市場不同的是，在國內市場，利奈唑胺注射液的銷售額始終呈增長趨勢。2006 年，原研藥獲批進口。2015 年至 2019 年中國公立醫療機構終端利奈唑胺注射液銷售數據漲勢良好，2017年銷售額突破10億，2019 年的年銷售額達 18.22 億元。據此趨勢，利奈唑胺銷售額或將繼續增長。
從市場份額競爭格局來看，目前還是原研廠家輝瑞佔據了最大的市場份額，豪森、正大天晴次之，於 2019 年度分別為 60.84%、33.33% 和 5.83%。根據目前原研藥仍佔主流的市場格局以及國內仿製藥的成本優勢和營銷優勢，仿製藥仍然大有可為。
國內仿製藥競爭者眾多
目前，利奈唑胺這一品種共有三個劑型，分別是注射劑、片劑和幹混懸劑，其中最後一種僅有原研廠家獲批，且非市場上主流應用的劑型。因此，此處僅討論注射劑和片劑的競爭格局。
Insight 資料庫顯示，截止 2020 年 8 月 28 日，國內包括原研廠家輝瑞在內，已有 9 家企業的利奈唑胺注射液獲批上市，另有 10 家企業正處於上市申請中，競爭激烈。
來源：Insight 資料庫 (http://db.dxy.cn/)
然而，目前獲批的注射劑均以舊註冊分類申報上市，因此需要進行一致性評價。截止 8 月 28 日，僅有豪森、正大天晴、正大豐海、科倫四家提交一致性評價補充申請，尚未有企業通過該品種注射劑一致性評價。另外，揚子江海尼、石家莊四藥以新註冊分類 4 類提交了上市申請，獲批後將視同通過一致性評價，同樣也將成為一致性評價競爭的一大對手。
來源：Insight 資料庫 (http://db.dxy.cn/)
值得一提的是，2019 年國內重點省市公立醫院數據顯示，注射劑在市場中佔據主流（85.1%），而片劑僅佔 14.9%。因此，注射劑一致性評價成為相關企業必爭之地，企業必須過評才能獲得更廣的市場空間。政策層面，注射劑一致性評價已於今年 5 月正式落地，目前 CDE 已接連發布多個技術指導文件，加速助推此項工作。
對於片劑劑型，除原研藥外，國內僅重慶華邦和江蘇豪森的仿製藥獲批，均是 2019 年以新註冊分類獲批並視同通過一致性評價，另有六家企業尚處於上市申請中。在剛剛結束的第三批集採競標中，利奈唑胺口服常釋劑型以原研輝瑞和江蘇豪森兩家中標，降幅分別為 90.22% 和 85.34%（非差比價），相應企業的該產品醫院覆蓋率或將進一步擴大。
同類藥研發進展
利奈唑胺是第一個惡唑烷酮類抗生素。自利奈唑胺 2000 年獲批上市以來，直至 2014 年才有第二代惡唑烷酮類抗生素磷酸特地唑胺問世（商品名 Sivextro）。相較於第一代惡唑烷酮類抗生素利奈唑胺，磷酸特地唑胺對耐受甲氧西林的革蘭陽性菌的抑制作用要高 4～16 倍，安全性在一定程度上也有所提高。
磷酸特地唑胺 (Tedizolid phosphate) 在 2014 年 06 月 20 日獲得美國 FDA 批准上市，2019 年 3 月獲 NMPA 批准上市。目前國內仿製藥僅揚子江於 2019 年 11 月提交了 4 類藥上市申請。目前其市場表現尚未有數據給出，仍有待觀察。
此外，同類產品中，備受關注的是盟科醫藥研發的 1 類新藥康泰唑胺（contezolid， MRX-I），其前藥康泰唑胺磷酸鹽（ MRX-4 ）也在開發中，目前已在美國完成臨床 II 期試驗。
來源：盟科醫藥官網
作為下一代惡唑烷酮類抗菌藥，在保持同類藥物出色療效的同時，康泰唑胺顯著降低了骨髓抑制毒性。2020 年 4 月，康泰唑胺被 NMPA 納入優先審評審批。其上市可能對利奈唑胺銷售市場造成一定衝擊。
小結
從品種的角度看，利奈唑胺有自身特定的臨床需求且競爭較小；從仿製藥的角度看，其仿製藥競爭較為激烈，預計未來市場上將有十餘家企業共同競爭這部分市場。
值得注意的是，利奈唑胺注射液出現在前段時間業內流出的 500 個品種名單中，這意味著一旦有企業通過一致性評價，或將面臨被集採的風險。