今天給大家介紹免疫新時代免疫治療相關不良反應（irAE）的特點及管理原則。免疫新時代實際上就是免疫治療開闢了腫瘤治療的新時代，但是同時帶來了免疫相關的不良反應，它的特點和管理原則和以前治療方法完全不同。我今天主要介紹的內容包括免疫的機制與療效分析、免疫相關不良反應特點和處理原則，以及免疫治療不良反應多學科管理體系及平臺。
一、免疫的機制與療效分析
驅動基因陰性的非小細胞肺癌治療現狀
圖：肺癌患者的病理類型分布，分期和預後。
對於非小細胞肺癌（NSCLC）而言，尤其是晚期非小細胞肺癌，免疫治療之前主要的治療手段只有化療和靶向治療。尤其驅動基因陰性的病人的治療手段非常有限，病人的預計生存期也只有10-12月。但免疫治療給這些病人帶來了新的希望，事實上免疫治療對於突變陽性的病人也具有一定效果。
免疫治療成為腫瘤治療新熱點
2013年12月，Science雜誌認為癌症免疫療法位居全年全球十大科學研究突破之首，Nature雜誌和Science雜誌在2013年和2015年相繼推出腫瘤免疫治療專刊。從2013年開始，免疫治療在各種腫瘤的學術會議上就是一個非常熱門的內容，但是我們今天談到的免疫治療和以前提到的過繼細胞免疫治療、細胞因子治療是完全不同的免疫治療，最主要的是免疫監測點的抑制性。
腫瘤免疫治療的理論基礎
腫瘤免疫治療包括腫瘤細胞表達和釋放腫瘤抗原，然後人體來識別它，激活T細胞，T細胞再進入腫瘤裡邊殺滅腫瘤，像這樣是才能起到腫瘤免疫治療的作用。
現在主要有兩個免疫監測點抑制劑，一個是在抗原遞呈的過程中，我們叫做CTLA-4抗體，另一個是在T細胞殺滅腫瘤的過程中，我們就叫做PD-1和PD-L1單抗。只有這兩個免疫監測點抑制劑出現，我們才認為腫瘤真正進入了免疫治療時代。
IO時代：晚期NSCLC的免疫治療
除了黑色素瘤之外，免疫治療發展最好的就是非小細胞肺癌。如果晚期非小細胞肺癌，無論是鱗癌還是腺癌，特別是驅動基因陰性的患者中，展示了很好的療效。實際上驅動基因陽性的病人中在靶向治療藥物進展後，仍然對有些病人有效。
晚期非小細胞肺癌的二線治療中，包括Opidivo, Keytruda, Atezolizumab等多個藥物在國外獲得了二線治療NSCLC的適應症，Opidivo和Keytruda在國內也獲得了適應症。隨著臨床試驗的完成，相信越來越多的藥物進入臨床。但是也應該看到有的藥物的臨床試驗最終是失敗了，提示了各種PD1和PDL1單抗是存在差別的。
免疫治療應用在晚期非小細胞肺癌的一線治療中應用更廣泛。在一線治療中，如果沒有驅動基因，沒有合適的靶向治療藥物，都是可以考慮免疫治療的。對於PDL1表達高的患者，可以選擇Keytruda單藥治療，特別是PDL1大於50%。對於所有不加選擇的患者，可以考慮免疫治療聯合化療，目前國內批准的免疫藥物是Keytruda，根據病理類型，聯合不同的化療方案。
即使沒有發展到晚期，在局部晚期的同步放化療之後，用免疫治療Durvalumab最為維持治療，也明顯延長了患者的進展時間和生存時間。甚至現在在輔助治療和新輔助治療中，免疫治療也在探索中。
IO時代：SCLC免疫治療現狀
免疫治療在小細胞肺癌（SCLC）中也進行了有效探索。在國外的小細胞肺癌的二線治療首先獲得了免疫治療的適應症了，包括Opidivo等。
現在一線治療也有適應症，在國內也批准免疫治療藥物-阿替利珠單抗進入小細胞肺癌的一線治療。阿替利珠單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌，患者的中位生存期首次超過1年，是小細胞肺癌近30年來最大的進步。
免疫治療開啟了全新的治療模式
免疫治療開啟了肺癌全身治療的新方式。首先，以前對於晚期肺癌只有化療和靶向治療，現在又增加了一種免疫治療的方法，而免疫治療與以前的治療方式完全不同，以前的治療都是針對腫瘤進行治療，免疫治療是針對腫瘤的微環境、調動機體的免疫來殺滅腫瘤，與以前的治療理念完全不同。其次，無論是單藥治療、聯合治療，還是在晚期、在局部晚期甚至更早期，免疫治療對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的多種治療方式均顯示出良好效果，而且它的療效與我們以前的認識也不一樣，我們以前的認識是靶向治療有效，一代TKI藥物平均有效時間約8-10月，但是免疫治療一旦有效，可以長期有效，現在平均有效時間能達到一年半。免疫治療顯著提高了患者的5年生存率，而在免疫治療之前幾乎沒有5年生存率，而早期研究結果表明一線加入免疫治療，患者的5年生存率可以接近20%，這也是免疫治療的一個特點。免疫治療的不良反應也與以前完全不同，這也是我們今天主要進行談論的內容。
二、免疫相關不良反應特點
免疫檢查點抑制劑（ICIs）可能導致獨特的不良反應
免疫治療與化療、靶向治療完全不同。化療和靶向治療的不良反應類型是可以預測的，有自身規律，可以提前預防或及時處理，但是免疫治療是針對免疫系統，副反應為免疫系統激活導致獨特的AE，引起的不良反應譜非常有特點，它的機制、管理方法都與之前完全不同。
免疫相關不良反應
1、發生機制
由於免疫相關不良反應的機制仍不十分明確，但一些主要的潛在的機制包括：T細胞對抗存在於腫瘤和正常組織上的抗原的活性增強；已存在的自身免疫抗體；炎症細胞因子水平增高；CTLA-4抗體與表達CTLA-4抗體的正常組織直接結合的成分介導的免疫反應增強。在應用免疫治療前，要充分考慮這些問題。
2、臟器受累
免疫檢查點抑制劑治療可能引起一系列免疫相關不良反應（irAEs），這些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝臟、內分泌、生殖、皮膚、神經、血液、骨骼肌肉等多個系統；大多數irAE是輕至中度的，偶爾會發生危及生命的irAEs。皮膚、腸、內分泌、肺和肌肉骨骼不良反應相對常見；心血管、血液、腎臟、神經和眼部副作用也可發生，但相對少見。
如圖所示，從頭到腳、從裡到外，幾乎所有的組織和器官都可以出現免疫相關不良反應（irAEs）。現在最主要分為兩類，一類認為是腺體的irAEs，即內分泌腺體和外分泌腺體的irAEs；另一種是實體器官的irAEs。這兩類irAEs可能具有各自的特點，首先要區別是腺體的irAEs，還是實體器官的irAEs。但是，所有的器官的和組織都可能出現irAEs，這是免疫相關不良反應非常重要的一個特點，有時候出現irAEs是完全出乎意料的。
3、發生時間
與化療相比，免疫治療所引起的免疫相關不良事件可能存在延遲發作，且持續時間較長。免疫治療相關不良反應的發生可貫穿整個治療過程，甚至在治療結束後都可以出現。
所有不良反應發生的時間有大致的規律，比如什麼時候出現、什麼時候到達峰值、什麼時候開始緩解等，均存在一定規律。我們要掌握這些規律，就知道在什麼時候出現的不良反應可能是irAEs，在什麼時候更多的不良反應是在哪個器官出現。相當於對各種器官什麼時候出現不良反應、第幾個療程出現，我們要在心裡大概要有一個認識。
ICIs的致死性毒副作用
神經系統和心臟毒副作用的致死率較高（43%），是特別要注意的不良反應。對於免疫相關不良反應的致死性毒副作用相對來說還是比較低的，最大樣本的一項幾萬例的免疫治療相關不良反應的分心，實際上致死性的irAEs是萬分之幾的概率。所以，雖然我們要關注irAEs，但是不要害怕它。在irAEs中，更多的是去管理，不能因為不良反應就不敢使用這種藥物。
4、發生率&耐受性
如果與化療做對照，所有的irAEs，包括3~4度的irAEs比化療的不良反應要低，這是它的總體趨勢，只是它出現的器官更廣泛，可能會出乎意料，這些是讓我們要警惕的irAEs。irAEs總體的發生率和它的嚴重程度相對於化療而言，並不是更嚴重。
5、轉歸
irAE大多在治療1-6個月內出現，且大部分irAE呈可逆性。這也是免疫治療中我們要早期發現、早期處理，讓病人早期恢復的一個原因。
CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的毒性譜不同
不同的免疫治療製劑的毒性不同，CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的毒性完全不同。對於PD-1抑制劑而言，發生肺炎、甲減、關節痛和白癜風更常見；而CTLA-4抑制劑發生各級別的腸炎、垂體炎和皮疹均更常見。我們使用的時候要注意這些。
CTLA-4抑制劑 vs. PD-1/PD-L1抑制劑
總體而言，CTLA-4抑制劑irAEs發生率和嚴重程度遠遠高於PD-1/PD-L1抑制劑。但是CTLA-4抑制劑在肺癌中使用較少，我們可能不太需要關注它。
PD-1抑制劑 vs. PD-L1抑制劑
對納入23項研究的多種藥物（PD-1抑制劑-12項研究；PD-L1抑制劑-11項研究）進行系統性分析
基本上PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的毒性沒有太大差別，幾乎各個級別的不良反應、各個器官的不良反應相差不多，唯一的差別可能是PD-1抑制劑引起的免疫肺炎會稍高一點。但是，我們要注意到即使PD-1抑制劑稍高一點，它的發生率仍然很低，我們使用起來不應該畏手畏腳。
三、免疫相關不良反應處理原則
我們了解了免疫相關不良反應的特點，如何處理或者在處理過程中需要注意什麼是我們更應該關注的內容，因為剛才提到免疫治療是肺癌治療的一個裡程碑式的進展，我們一定要使用免疫治療，這樣病人才能夠受益，雖然也會出現不良反應，但是最主要的是要如何管理。
irAEs管理五大要點
我們來看看irAEs管理的五大要點。首先，以預防為主，我們要了解irAEs的毒性譜、識別免疫相關風險因素、告知患者及家屬。其次，要進行評估，做好基線檢查、治療中隨訪、治療後隨訪，要更早地發現。如果出現了irAEs，要檢查irAEs，要正確評估到達哪種程度，然後再根據這種情況給予病人合適的治療。治療後，還要監測irAEs恢復的情況，甚至包括治療後，能否繼續使用免疫製劑。患者、家屬、醫護人員共同管理irAE。
治療前評估與常規篩查
治療前評估與常規篩查可能是最重要的一部分。對於內科醫生而言，病史是所有治療中最基本的內容，詳細詢問既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病及器官特異性疾病病史，腸道功能基線評估（如腸蠕動能力、便秘情況）。換句話說，如果病人出現irAEs，能否有機會接受進一步治療，如果病人的器官的代償能力已經很低了，出現irAEs，根本沒機會去接受治療，就要更加提高警惕，或者把免疫治療放在更靠後一點。採集這些內容非常重要，對於我們去預測這個疾病在免疫治療中可能會出現哪些不良反應是非常重要的，當然也包括既往關於肺部腫瘤的治療經歷、是否做過放化療等也很重要。
基線檢查包括血液學分析、皮膚科查體、心臟檢查、內分泌檢查、肺部檢查，每一項檢查都很重要，在基線中我們一定要給病人完善。實際上，相當多的指標對我們每次評估病人也很重要。有很多irAEs，如果不去做這些檢查，病人早期沒有症狀，你無法發現。已經有相當多的病人，我們在常規的檢查中發現了病人出現的問題，這樣就可以避免給病人使用免疫治療，避免出現症狀或症狀加重，比如CK升高、心肌酶ck-mb升高，如果早期發現，可能給予病人小劑量的激素，甚至僅停藥後觀察，病人就恢復了。如果病情已經很嚴重的時候，再去挽救這種致命性的irAEs，就會死亡風險比較高。
免疫相關不良反應的評估與處理——每一劑治療前評估
在每一劑治療前，我們都是要進行這些評估。最主要的就是我們能夠早期發現病人的irAEs，不要等到病人irAEs很嚴重的時候才發現，那時候我們治療起來會比較棘手。
早期識別和幹預
這是皮膚的不良反應，左圖是皮膚症狀很輕的時候，如果當時你發現了這個症狀，這時候讓病人去監測，就不一定出現像右圖很嚴重的情況。
左圖的心電圖是沒有發生太多改變的時候，只是hsTnI輕度升高，如果我們注意到這一點，就不會出現像右圖很嚴重的心肌炎的症狀。
這是就是早發現對於我們去識別、預防這些疾病的重要性。對於發生皮膚的不良反應，我們還比較容易治療，但是如果早期沒有發現心肌炎，病人病重的話，死亡率就會很高。
irAEs 處理原則
首先要按照CTCAEs嚴重程度評估病人分級，簡單來說，1級就是沒有任何症狀；2級就是有症狀，但不影響日常的活動；如果需要就醫就是3級；如果危及生命，就是4級，這個評級非常簡單，大多數irAEs都可以使用這個方法。所有的化驗指標都由AE評價標準來確定。對於治療而言，最主要的是激素，對於病情較重，尤其是早出現、進展非常快的病人，在這種基礎上要加上免疫抑制劑，這是治療的最基本的流程。
專科管理
在治療中強調專科參與腫瘤患者的管理。如果出現一個不良反應，對於腫瘤科醫生來講，可能你看到的就是一個不良反應，但是對於專科來講，可能看到的完全不同，包括皮膚、神經系統、腎臟、肺、心臟的不良反應等。所以，專科的參與非常重要。
專科管理&多學科協作
但是專科的參與並不是一個個專科孤立，一定強調的是多學科協作。通過多學科協作，我們才能夠把irAEs處理得更好。因為所有病人的irAEs可能都不是一個孤立的器官的不良反應，可能是同時多個臟器受累，也可能是先後不同臟器受累。
全程管理
我們之前治療過一個病人，這個病人使用免疫治療後，出現發熱、甲亢、甲減，後來又出現了皮質功能不全、感染、皮疹等。病人最終從免疫治療中獲益，病人的生存時間非常長，但是在整體治療的過程中，一直在與irAEs做鬥爭。實際上最終通過多學科治療才讓病人能夠獲得長期的生存，把免疫治療堅持了下來。
以免疫性肺炎為例來說明具體如何處理每種不良反應
ICIs相關肺損傷的發生率2.7%-20%。肺毒性是呼吸醫生比較拿手的一方面，我認為從目前來看，危險因素包括以下幾點：中年男性、吸菸、基線肺功能受損、大劑量化療藥物使用史、聯用其他腫瘤免疫治療藥物、聯合放化療；亞洲人群；肺癌（高於非肺部腫瘤）；聯合使用小分子靶向治療藥物。
肺毒性最主要的一點也是要及早發現，病人可能最早的時候出現輕度的呼吸困難或者輕度的咳嗽，這種情況下，我們就要給病人及早進行檢查，不要等到病人症狀很嚴重的時候再做檢查。這也是與既往的毒性治療中不一樣的地方，比如以前的化療毒性，可能在血液毒性不是很嚴重的時候就讓病人在家觀察，血白細胞下降4度了使用GCSF就會很快恢復，但是免疫治療就完全不同，當病人的症狀很輕的時候，我們要鼓勵病人來看病，要及早發現，不要等到症狀更嚴重。
在肺毒性中，大部分的診斷是通過影像學進行診斷。影像學中有很多類型，包括COP、NSIP等表現的這些類型，還有過敏性HP的類型，最嚴重的是AIP/ARD這種類型。如果是AIP/ARDS的話，病人一般在免疫治療後很快出現，而且病人的病情嚴重，單純的激素治療效果不好，需要加免疫抑制劑，這種類型也是我們臨床中最擔心出現的情況。
輔助檢查
肺毒性中，最主要是通過胸HRCT發現，所以有出現早期症狀的病人，要及早給病人做這種影像學檢查。肺功能檢查對早期損害有意義。氣管鏡檢查、肺活檢、病理檢查主要是除外性的診斷，除外病人是其他方面的問題，比如除外感染等，這樣更確定病人是irAEs，我們可以更放心地使用激素。
這是肺毒性的處理原則，最主要的還是要分級，所有的毒性反應都要分級，根據分級給予病人適當處理。
最主要的仍然是糖皮質激素，如果非常嚴重，尤其是ADRS類型，要考慮早期加用免疫抑制劑。
免疫相關不良反應監測與管理
對於疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫時停用免疫治療，並應用皮質類固醇治療。當免疫相關的不良反應改善至≤1級時，逐步減少皮質類固醇的用量直至停藥。基於有限的臨床研究數據，發生皮質類固醇無法控制的免疫相關不良反應時可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級，且皮質類固醇劑量已降至每天≤10mg潑尼松或等效劑量，則可在最後一次免疫治療給藥後12周內重新開始治療。對於任何復發性3級免疫相關不良反應以及任何4級免疫相關不良反應，應永久停用免疫治療。
最主要的是預防，早期發現，做好描寫irAEs的評估，給予病人合適的檢查和治療，做好後續的隨訪。我們要把它當成整個流程去實施，才能夠做得更好。
總結
免疫檢查點抑制劑與化療、靶向治療的機制不同，導致的不良反應譜不同，腫瘤免疫治療耐受性好。免疫治療相關不良反應可出現多個系統的受累，可發生在免疫治療的各個過程，但是可以預測，實際上具有一定規律。患者、家屬需要了解irAE症狀，如有不適，儘早就診。免疫檢查點抑制劑所引起的irAE管理的關鍵在於早診斷和早幹預。大多數irAE可通過暫停給藥±皮質類固醇激素得以控制，且大部分可以逆轉。激素治療不影響免疫治療療效。
四、免疫治療不良反應多學科管理體系及協作平臺
我們醫院一直在進行irAEs多學科管理體系及協作平臺，也希望能夠做得更好，在這裡把我們自己做免疫治療相關不良反應多學科管理體系給大家進行簡單的介紹。
免疫治療相關不良反應多學科管理體系
我們在irAEs多學科管理體系及協作平臺中，已經把整個相關科室都做成了一個平臺。
我們在各個平臺進行交流，來了解irAEs以及irAEs在各個系統如何評價。
CAPTRA-Lung
這是我們醫院在2017年12月份啟動的CAPTRA-Lung，是晚期非小細胞肺癌的一個病例系統。在這個系統中，加入了免疫治療療效評估及副作用監控體系。希望通過我們的CAPTRA-Lung研究，獲得更多的irAEs的情況。
免疫治療相關不良反應協作平臺
一定是多學科協作才能夠把這件事情做得更好，包括在其他區域會診及轉診，全國範圍支持。在2019年4月28日成立免疫治療不良反應協作平臺，我們在協作平臺上第一次把irAEs系統化，並且平臺在網絡上線。
免疫治療不良反應協作平臺
這是針對醫生的系統，任何醫師可以發起網絡會診申請，發出申請後，24小時會做一個反饋。我們各科醫生都在這個平臺上，對於涉及到哪個科室的醫生，他就會作為一個反饋，相當於是在線的遠程會診，這樣能夠在線給醫生做一些指導。如果有需要的話，後期我們希望能夠達到省級區域中心會診及區域中心轉診、全國中心轉診的目的。
成立藥物不良反應管理分會
2019年12月22日，在北京腫瘤防治研究會成立了藥物不良反應管理分會。我們也想依託北京腫瘤防治研究會來把我們irAEs處理能夠做得更好。其中囊括了很多綜合醫院和專科醫院的醫生，希望把它做成一個線下項目，能夠在線下把irAEs管理得更好。
發展與規劃
最後，免疫治療給肺癌帶來了一種新的治療模式，給大部分或者一部分病人帶來了長期生存，我們要利用好它，要把irAEs處理好。也希望通過免疫治療不良反應的各種平臺，能夠幫助大家處理得更好。
答疑與討論
徐燕：感謝王教授精彩的講解。在線的呼吸界同道有很多收穫，也有很多的問題，在這裡我代表大家向您請教一些問題。首先，我想請問您，在綜合醫院確實有多學科管理的優勢，但是在綜合醫院如何更有效的推進irAE管理的MDT模式？請談談您自己的經驗。
王孟昭：綜合醫院的MDT，對免疫治療不良反應的處理具有很大優勢，因為在綜合醫院中有各個科室，有專科醫院無法比擬的優勢。想要在綜合醫院把MDT做得更好，更主要的是要找到一部分志同道合的人，要有志同道合的團隊，才能夠把這件事情做得更好，興趣是非常重要的。我個人認為免疫治療尤其是它的不良反應對於各科室來講都是一個挑戰，致力於處理各個系統不良反應的各科醫生，我覺得都是比較喜歡接受挑戰的。所以，我認為如果我們讓各科室的醫生能夠接觸到irAEs，大部分科室比較願意來做這種工作的。另外，我們要以合適的方式來分享成果，包括各種線上、線下的多中心多學科平臺，也要做到分享成果。還有，如何培養這些醫生的興趣，那就要通過各種各樣的形式進行宣傳，比如在各種場合去講解irAEs如何去處理，如果大家完全不知道的話，是不會有人感興趣的，大家了解之後，我覺得相當一部分醫生會感興趣。
徐燕：謝謝王教授。這確實是我們最早接觸免疫相關不良反應的時候遇到的問題，剛開始，我們遇到了免疫相關的心肌炎，但那個時候有很多心內科專科的醫生可能不太熟悉，碰到很嚴重的心機炎，可能內心的第一反應也許是排斥，但是在我們醫院經過多學科討論，很多心內科醫生都被我們的模式吸引過來，另外包括腎內科、消化科、神經科、內分泌科等科室的醫生，大家都非常有興趣，然後志同道合的來一起做這件事情，大家都很有收穫，合作的很開心。同時，我們一直在全國推廣這種模式，越來越多的同道會加入到我們大隊伍中來。接下來一個問題，中國有很多腫瘤專科醫院，而在腫瘤專科醫院裡有大量患者在接受免疫治療，您認為在這種專科醫院如何進行有效的irAE管理的MDT模式？
王孟昭：大部分治療腫瘤的病人可能在專科醫院處理，所以專科醫院irAE管理確實是一個非常重要的問題。但是對於腫瘤的治療，不論是腫瘤專科醫院的醫生，還是綜合醫院的醫生，實際上都會以病人為中心。所以，如果有這種需求的時候，我覺得專科醫院的醫生一定也會感興趣，因為他們治療過很多病人，也會出現各種不良反應。如何在專科醫院進行MDT模式，我認為首先還是要依託一個綜合醫院，尤其是最開始的時候，各個專科醫院實際上都有自己的或者是系統內的綜合醫院，或者是附近經常轉診的綜合醫院，它要去依託這些醫院，需要培養自己的人才隊伍。許多免疫治療不良反應對於綜合醫院的醫生來講，也是一個新生事物，這種知識就是誰學的多，誰就知道的多。我覺得對於專科醫院來說，應該安排不同的醫生去關注不同的不良反應，然後再和綜合醫院討論學習，這樣就會逐漸提高。所以，我覺得即使是在專科醫院，即使你只是腫瘤科的醫生，仍然需要培養自己的多學科隊伍，可以一個人關注1~2個不良反應，逐漸學習，就會漸漸地成為一個非常有經驗的醫生。
徐燕：謝謝王教授。在線的呼吸界醫生提問，irAE多學科管理模式非常好，那麼如何從「授人以魚」變成「授人以漁」，也就是說我們如何更好的把這種模式推廣下去，讓大家更好地接受這個模式，您有什麼自己的想法嗎？
王孟昭：我覺得這兩點都很重要。「授人以魚」就是說有經驗的醫院或者是綜合醫院來幫助專科醫院解決這些不良反應，這也非常重要，我們一定要擴大途徑。所以，我剛才也提到我們醫院創建的網上的免疫治療不良反應的協作平臺，實際上也是為了能夠幫助專科醫生或者是對於免疫治療不太熟悉的醫生來完成相關的處理。另外，我們也有很多線上討論和會診，現在我們能做到每周至少一次，這樣也解決了部分有需求的醫生。剛才提到了我們的CAPTRA-Lung分中心的建設，實際上也是為了讓綜合醫院幫助專科醫院來解決這種問題，甚至如果出現嚴重不良反應無法處理的，能夠希望達到轉診的目的。如何讓各個醫院的醫生能夠自己「捕魚」，我覺得要看各個中心的需求。剛才也提到了各醫院自己的MDT團隊的建設，包括各種學術會議的研討、在實踐中的病例討論等，進行全面的學習，也是希望他們對於免疫治療不良反應要做到全程管理，這樣才能早期發現病人，不至於病人病情嚴重的時候才發現。
徐燕：感謝王教授，我覺得您解釋的特別好。呼吸同道詢問了一個問題，以前我們多在非小細胞肺癌患者應用免疫治療，那麼小細胞肺癌的免疫治療可能會用的越來越多，但是小細胞肺癌患者副腫瘤綜合症的發生率高於非小細胞肺癌。對於這些患者，您認為irAE的發生率是否會更高，以及對於有副腫瘤症候群的患者是否能應用免疫治療？
王孟昭：我認為對於小細胞肺癌來說，實際上我們治療方法相對有限，一線化療效果很好，一線化療如果進展之後，二線化療療效欠佳。由於小細胞肺癌30年沒有進展，所以免疫治療才顯得比較突出，但實際上免疫治療對於非小細胞癌的療效更好，但是對於小細胞肺癌問題大家可能都比較清楚，免疫治療對小細胞肺癌的生命有延長，但延長的不多。小細胞肺癌的副腫瘤症候群以及這些病人是否能夠使用免疫治療是一個非常關鍵的問題，我覺得要具體看病人是哪種副腫瘤症候群。副腫瘤症候群主要分為兩種，一種是激素分泌異常，我覺得對於這種副腫瘤症候群使用免疫治療是沒有問題的，因為激素分泌異常是因為腫瘤，沒有控制好腫瘤才產生了這種異常的分泌，所以如果能夠提高腫瘤療效，對於控制這種副腫瘤症候群有利。第二種是通過抗體產生的副腫瘤症候群，比如邊緣性腦炎、肌炎等，對於這種情況的免疫治療可能就會加重不良反應。之前我們有一個病例討論中，一個病人在小細胞肺癌的最初治療時，沒有腦炎症狀，但是在使用免疫治療後誘發了這種腦炎，有專家認為可能是原有潛在的抗體導致免疫治療後症狀加重。我認為對於副腫瘤症候群要區別對待。
徐燕：您認為75歲以上的老年人的免疫治療不良反應的管理，和其他人有沒有什麼區別？
王孟昭：這個問題問的非常好。老年人是我們一直關注的人群，因為肺癌的發病平均年齡是70歲。免疫治療與我們既往的化療實際上是完全不一樣。我們對於老年人的化療很小心翼翼，尤其是75歲以上的老年人，我們可能基本上不給病人進行常規化療。但是免疫治療完全不同，免疫治療不良反應的發生與年齡沒有太大的關係。此前研究報導的一個薈萃分析，分析70歲、75歲、80歲不同年齡段的患者，免疫治療不良反應沒有太大的變化，甚至有的老年人的不良反應的比例還要低一點。所以我認為如果是一個老年人，不敢選擇化療時，可以考慮免疫治療。
徐燕：在免疫不良反應的管理過程中，您認為有哪些可以作為預測不良反應發生，或者是預測免疫治療療效，或者是預測預後的一些生物標誌物可以來應用或者探索？
王孟昭：免疫治療不良反應和療效可能要分開看。一直以來療效預測只有兩個指標，PD-L1和TMB。PD-L1有很多成功的臨床實驗，它應該是一個能夠預測療效的指標，我覺得這點是比較肯定的。如果單用免疫治療的話，PD-L1高表達患者療效相對好。我個人一直都覺得TMB也是一個有效的療效預測指標，但是如何有效評估TMB可能是一個問題。我認為到目前為止沒有非常成熟的免疫治療不良反應的預測指標。剛才在前面的講課中提到，對於不良反應的預測可能更主要的是根據病人的既往史、腫瘤治療史來決定，包括病人有無自身免疫疾病、感染性疾病、肺或其他部位有沒有做過放療、有沒有冠心病，有沒有得過其他疾病，還要器官的儲備功能，如果出現不良反應能否耐受等。當然現在提到有些血液炎性因子可以預測，但我覺得目前還不是很成熟。
徐燕：如果患者既往有嚴重的肺纖維化，還推薦免疫治療嗎？
王孟昭：實際上要看是什麼原因導致的肺纖維化。如果是IPF，我覺得使用免疫治療的風險非常大。如果是放療引起的放射性肺炎的肺間質性改變，我覺得關係不太大，因為放射野比較固定，使用免疫治療最多也就是放射野內加重，引起放射野外的免疫性肺炎比較少，所以我認為要具體分析。當然也要看肺功能的儲備，病人如果出現免疫性肺炎是否耐受，如果病人的肺功能很差，走幾步就開始喘氣，這種時候病人根本沒有任何肺功能儲備，使用免疫治療一定要非常小心。
徐燕：謝謝王教授。在免疫治療中我們確實一直在積攢各種各樣的經驗，我今天讀到了一篇有關新冠肺炎詢證醫學的文章，但是我想把這個問題同樣拿到免疫相關不良反應的管理過程中，這個問題就是目前在免疫相關不良反應的管理中，多是以專家意見或者經驗，最多就是case series或者是case作為指導，您認為在這種情況下，我們如何把這些經驗變成一些更好的循證醫學證據？
王孟昭：免疫治療不良反應的發生率不是非常高，尤其嚴重的不良反應的發生率較低，所以大部分可能都是臨床的經驗或者是一系列的病例。真實世界研究也非常重要，如果我們做得很好的話，實際上也是非常好的循證醫學證據，並不是只有隨機對照的臨床實驗是我們的證據。我們做的CAPTRA-Lung項目，專門提出免疫治療不良反應的填報，包括所有不良反應的收集，我們在今年1月18日疫情之前舉辦的十三五「重大新藥創製」科技重大專項的免疫不良反應管理啟動儀式，都是想把免疫治療不良反應收集得更全面，今年還要再開展免疫治療不良反應登記研究項目，也鼓勵各個醫院能把見到的各種不良反應匯總起來，形成更好的一個真實世界的數據，這樣能提高證據的級別。如果是有條件的醫院，可能幾家醫院把患者的生物標誌物共同研究，也研究起來會更好，我們能夠看看到底哪些指標能夠預測免疫治療不良反應。隨機對照臨床試驗在這種病人中比較困難，尤其是比較嚴重的病人，因為要保證病人的安全，如果你覺得哪種治療可能有效，會針對性的應用，很難開展隨機對照臨床研究。
徐燕：以您自己的經驗或者是目前已有的證據，您認為激素以外的免疫抑制劑的應用，有哪些經驗可以介紹給大家？
王孟昭：激素以外的免疫抑制劑有很多，常見的有MTX、CTX、環孢素A、FK506、ATG等，還有很多生物製劑。但是我們免疫相關不良反應的治療應用方面，第一，要看免疫抑制劑有哪些適應症，此前應用哪些不良反應的治療，這是比較重要的一點。第二，看這些藥物有哪些副反應，如果本身這個藥物就有器官損傷的副反應，可能在器官裡面就要避免應用。第三，越早期出現不良反應，越嚴重的不良反應，在早期可能要考慮加上免疫抑制劑。
徐燕：有呼吸界的醫生問道在肺癌患者的二線免疫治療，用藥後單純出現發熱，體溫達39.5度，呼吸困難，激素和對症處理後，隔三個月再使用同樣出現上述症狀，但是胸部CT一直沒有免疫相關肺炎的跡象，是否可以再繼續使用同樣的治療？
王孟昭：病人出現憋氣的症狀，如果肺裡邊沒有任何改變的話，我覺得應該去檢查一下到底是什麼原因。如果病人的血氧也正常，我覺得可能不是肺的問題。所以，我覺得在這種情況下，如果只是感覺上的憋氣，不影響病人的血氧，沒有影像學的證據，我覺得不影響使用，單是還是需要仔細評估出現呼吸困難的原因。
徐燕：免疫治療對於伴有腦轉移的非小細胞肺癌的治療效果和預後如何？
王孟昭：這方面在臨床試驗裡面做過腦轉移的亞組分析。但是我覺得要進行兩種分析，它不一定是對顱內病變起作用，可能是本身對肺的治療更好，那麼出現腦轉移的機率自然降低，也就是說，把全身控制好，出現腦轉移的機會肯定會減少。另外，我剛才也提到了如果對全身的治療有效，腦部加上局部的治療可能也會是一個選擇。
徐燕：這裡有幾個關於患者教育的問題，您認為在整個免疫相關不良反應管理的過程中，患者的教育起到什麼樣的作用呢？
王孟昭：患者教育非常重要。在irAEs管理的5個步驟中有一步基本上是患者的教育，我們現在應用免疫治療過程非常簡單，病人來了，輸完液就回去了，基本不在醫院長期停留。那麼在病人回去的這段時間裡面，如何早期發現不良反應，這實際上就是患者和患者家屬教育在裡面起到非常重要的作用。任何病人的主訴都應該重視，然後告訴患者有任何的不適要早就診，不要等到最嚴重的時候再就診，這些都非常重要，甚至包括我們要告訴患者每次打藥之前都要做什麼檢查。很多情況下，我們做好患者教育對於能夠早期發現不良反應很重要。
徐燕：在免疫治療的管理過程中，護理團隊可以發揮哪些作用？
王孟昭：護理團隊非常重要。在我們醫院，輪轉的住院醫生可能相對於資質較深的護士來說，在對於不良反應的整體認識上有所欠缺，護士在這些方面起到非常重要的作用，尤其是給患者進行健康教育，並且護士與患者、患者家屬的接觸會更多一些。另外，護士在輸液等用藥過程中可以去監測病情，有些病人的皮疹都是護士先發現的。護理團隊如果做得好的話，對病人的隨訪、不良反應管理、安排病人定期就診，也都起到了非常重要的作用。
徐燕：您認為既往史有甲減的患者能用免疫治療嗎？還是一定要讓患者的甲功調整好，再用免疫治療？
王孟昭：如果是甲減的病人，我個人覺得不太影響，因為大部分的甲減都是慢甲炎之後的甲減，甲狀腺已經被破壞了，所以對於這種病人，我個人認為在使用的時候，只要把甲狀腺素補充好就可以。
徐燕：作為呼吸醫生，您認為在免疫治療不良反應管理中，尤其是肺部的相關不良反應中，氣管鏡的操作能發揮哪些作用？
王孟昭：我認為氣管鏡的操作最主要的還是一個除外診斷，尤其是感染的除外診斷，可以進行肺泡灌洗液進行病原學診斷。在確定是否為免疫相關性肺炎時，氣管鏡的作用不大，包括肺泡灌洗液、活檢取到的這種活檢組織都很難確定它一定是免疫相關性不良反應。雖然我們在說，可能灌洗出來更多的是淋巴細胞，但從現在的報導來看，也有很多免疫不良反應灌洗出來的是中性粒細胞為主的肺泡灌洗液，包括活檢的標本，實際上有時候也區別不開。
徐燕：您認為在免疫相關不良反應的管理過程中，各類活檢，比如皮膚活檢、消化內鏡的活檢、肝穿、腎穿，這些穿刺活檢的意義到底有多大，是不是在遇到這些問題的時候，我們還是儘可能去明確病理，然後來指導後續的診斷和治療？
王孟昭：我是支持去多開展病理活檢的，這樣我們可能才能夠更好地理解免疫治療不良反應是什麼。另外，我們真正的在臨床上推薦活檢，是要區別是免疫治療不良反應還是其他其他。我是推薦病人去做活檢的，但是是否必須做，我覺得診斷是否為免疫相關不良反應要看很多因素，而不是單純依靠病理的結果。
徐燕：好的，謝謝王教授。長沙的劉老師想請教您，您認為在免疫治療的過程中是否會發生過敏反應，您有什麼樣的經驗？
王孟昭：存在過敏反應，我覺得輸液反應有一定程度上就是過敏反應，裡面的致敏源或者致熱源引起的過敏反應，我覺得其中是有一部分這種因素存在。
徐燕：因為這些免疫治療單抗類藥物是屬於蛋白類的藥物，確實有可能出現過敏反應，如果出現了過敏反應，您認為後續還能再用免疫治療的藥物嗎？
王孟昭：如果能確定是過敏反應，我覺得可以用免疫治療藥物，但是建議更換藥物品牌。
徐燕：如果患者已經使用了免疫治療，後續因為經濟原因或者其他原因，您認為在不同的品牌中轉換，有什麼樣的價值和意義以及經驗？
王孟昭：我們還是建議按照指南、藥品說明書來用藥，這樣是最大程度保護了患者的利益。更換藥物或者是如果沒有其他原因的話，我覺得不符合病人的利益。
徐燕：其實我自己是這麼想的，之前化療的時候我們希望把一種藥物使用到最充分，就是說這個藥如果能夠使用的話，我們儘可能一直用下去，這樣會把這個藥物的作用發揮更大，那麼它可能就會給患者贏得一定的OS的時間。另外，如果用這個藥有效，還是要一直用下去，否則萬一在更換藥物的過程中出現一些不確定因素或者疾病進展，有時候解釋不清。還有在線的呼吸界的同道想請教您，您認為在免疫進展後的再活檢有無必要，以及它的檢測的意義有多大？
王孟昭：免疫治療進展之後的再活檢，要看你的目的是什麼，比如免疫治療為什麼進展，之前有無突變，有沒有新的突變等。我們在臨床中，一般覺得有疑問才會去給病人或者強烈建議病人再去做活檢。如果已經非常確定的進展，而且是比較常見的進展類型，沒有什麼疑問，可能再做活檢對病人的意義不大。
徐燕：好，謝謝王教授。有醫生問到關於甲減的問題，如果患者在免疫治療前出現低T3、T4症候群，大概是正常值的一半，能否一邊糾正甲減一邊開始免疫治療，是否會增加嚴重的不良反應發生嗎？尤其在患者瘤負荷比較重、進展比較快的情況下。
王孟昭：不良反應跟腫瘤負荷無關。至於能否一邊糾正甲減一邊開始免疫治療，我認為是可行的。如果只是甲狀腺激素分泌不夠的話，即使是一個免疫治療相關引起來的，我們只要激素替代治療就可以，不影響免疫治療。
徐燕：謝謝王教授。我自己有一個問題想請教您，在臨床實踐的過程中，發生免疫相關的心肌炎確實比較讓人擔心，而且預後也非常不好，有50%的死亡率。但是在最近遇到的一個問題，我們發現通過早期監測之後，有些患者就是一個單純的肌鈣蛋白升高，症狀沒有或者很輕，指南上往往對於心肌炎就是大劑量糖皮質激素衝擊治療，您認為在這種情況下，激素的選擇應該是怎樣的？
王孟昭：這種情況下，任何一個不良反應，我們一定要根據它的分級，如果沒有任何症狀，升高的數值也不到二度，只是一度的話，我認為這種情況下，只要停藥，密切觀察就可以了。因為剛才提到，心臟的不良反應如果持續加重的話，病人的風險非常大，所以有時候我們也會給病人選擇一個小劑量激素，可能1mg/kg，可以看到肌鈣蛋白迅速下降，這樣我們可能會更放心一些。
專家介紹
王孟昭
北京協和醫院呼吸與危重症醫學科主任，主任醫師，博士生導師，肺癌中心負責人。多年從事肺癌的多學科綜合治療和支氣管鏡的診斷和治療。北京腫瘤防治研究會副會長，中國醫藥教育協會胸部腫瘤專委會副主任委員，中華醫學會呼吸分會肺癌學組成員，老年腫瘤協會委員，中國醫師協會腫瘤分會委員，中國抗癌協會化療專業委員會委員，Clinical Respiratory Journal Associate Editor編委，中國肺癌雜誌編委，國際呼吸雜誌編委，國際腫瘤雜誌編委。
徐燕
北京協和醫院呼吸與危重症醫學科副主任醫師 主任助理；擅長肺部惡性腫瘤的診斷和治療，研究領域集中於肺癌及中樞神經系統轉移，肺部特殊感染。發表各類醫學論文五十餘篇，總影響因子超過150分。《Thoracic Cancer》編委；《中國肺癌雜誌》青年編委；中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會 青年委員會 副主委；中國抗癌協會腫瘤轉移專業委員會 青年委員會 委員；中國抗癌協會腫瘤肺癌專業委員會 青年委員會 委員；北京腫瘤防治研究會 委員；中國肺癌防治聯盟 青年委員會 委員；北京市西城區九三學社青年委員會 委員。
本文完
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本文由《呼吸界》編輯 大奔 整理、Jerry 排版，感謝王孟昭、徐燕教授的審閱修改！