胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道惡性腫瘤，約90%為起源於腺管上皮的導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma ， PDAC），是預後最差的惡性腫瘤之一， 5年生存率僅為9%；同時，它的發病率正逐年上升，預計將成為我國第二大癌症死亡原因。因此，PDAC也被稱為「癌中之王」[1]。
長期以來，人們認為基因突變可以幫助細胞跨越某些在組織發育過程中的限制，驅動並促進腫瘤某些特定階段的發展。然而，腫瘤的發生是多方因素共同作用的結果，僅僅是基因突變本身，尚不能完全闡釋腫瘤發生發展的機制。因此，腫瘤微環境（tumor microenvironment ，TME）這一概念由此而生[2]。TME指腫瘤發生發展過程中所處的局部生物環境，包括腫瘤細胞及其周圍的基質細胞，既可以引起基因突變為腫瘤細胞提供條件，又可以協助腫瘤細胞進行信號轉導以及侵襲和轉移，因此，TME也為腫瘤發生發展提供「溫床」。TME這一概念的提出及相關研究的發展，也啟示科學家從不同的角度定義PDAC，進而從根源上實現PDAC的個體化治療。
圖1： TME是腫瘤發生發展的「溫床」，PDAC的TME通過多種信號通路影響癌症轉移的每個過程。（1）胰腺癌微環境可以通過細胞因子刺激血管生成，有利於癌細胞的存活和增殖；（2）胰腺癌微環境中的分子可誘導淋巴管生成，為淋巴轉移建立途徑；（3）胰腺癌微環境可促進上皮-間質轉化，使癌細胞進入淋巴管；（4）胰腺癌微環境在侵襲和遷移中起重要作用，以促進轉移；（5）來自胰腺癌微環境的細胞因子和外泌體可誘導肝和肺中轉移前的生態位形成[3]
PDAC的抑制性TME
獨特的TME是PDAC惡性程度遠遠高於其他腫瘤的重要原因之一，也是導致PDAC患者對放化療和免疫治療不敏感以及預後差的主要原因之一[4]。
PDAC的TME中存在大量緻密的基質成分（ECM），人們曾經認為ECM 在人體結構相對穩定，具有維持組織完整性的功能。然而，越來越多的科學家發現ECM具有促使癌細胞生長和轉移的重要功能中。在PDAC中，ECM一方面為癌細胞的生長提供了有利條件，另一方面ECM中緻密的纖維組織壓迫PDAC組織內的血管，使抗腫瘤藥物無法進入癌組織發揮作用，同時緻密的纖維組織阻止了CD8+T細胞、NK細胞等免疫效應細胞在腫瘤組織內的浸潤，使腫瘤組織逃避免疫系統的監視。
除此之外，PDAC的TME中還存在各種可溶性免疫抑制分子(例如TGF-β、IL-10、IL-23、IDO和VEGF-A等)和免疫抑制細胞(Tregs、MDSCs和TAMs等)導致免疫效應細胞處於失衡狀態，形成PDAC獨特的免疫抑制環境。
圖2： PDAC的TME組成網絡[3]
因此，從PDAC的TME特點出發，設計新的免疫治療策略來消除PDAC免疫抑制環境，對於治療PDAC具有重要意義。然而，由於個體差異性以及PDAC本身的複雜程度，醫學界對PDAC的TME組成還存在許多的未知數，更明確的詮釋PDAC的TME，不僅對治療PDAC存在重要意義，甚至對肝癌、胃癌等消化道惡性腫瘤都有具有非常重大的意義。
Nature Cancer雜誌發布迄今為止最詳細的胰腺癌免疫圖譜
眾所周知，PDAC「超強」的TME是它稱為「癌王」的重要原因，我們只有更大化的探索PDAC的TME組成，才有可能攻克PDAC，使其摘下「癌王」頭銜。2020年10月26日，來自密西根大學羅格爾癌症中心的學者，使用單細胞RNA測序技術、質譜流式細胞技術和多重免疫組化技術，繪製出了迄今為止最強大、最詳盡的PDAC免疫圖譜。這項工作使人們對免疫反應在不同患者之間以及腫瘤與腫瘤之間的差異度有了新的見解[5]。
圖3： Multimodal mapping of the tumor and peripheral blood immune landscape in human pancreatic cancer
該研究最重大的發現在於——研究人員在一組胰腺癌患者的血液中發現了新型潛在的生物標誌物TIGIT（攜帶Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體）的免疫受體。
既往談起免疫療法時，我們主要的焦點是如何靶向腫瘤細胞表面的PD-1和CTLA-4分子，而針對這兩個分子的抗體也已被多個國家批准用於多種惡性腫瘤的一線治療。本研究結果表明，PDAC患者體內抑制宿主機體免疫系統並導致免疫療法失效的或許遠不止上述兩個抑制性分子，TIGIT的表達或與PDAC腫瘤的活性密切相關。
此外，研究人員還分析了大量來自晚期胰腺癌患者的樣本，僅有大約四分之一患者會成為手術治療候選人，所以在很多研究中那些早期疾病患者體內的免疫檢查點PD-1、PD- L1表達比例較高，這或許是因為其依賴於手術時所採集的樣本。在患癌早期，研究人員會通過穿刺活檢來收集患者的組織樣本，這樣臨床醫生就能夠進行明確的診斷。
此外，研究人員還收集了患者的血液樣本，進而分析血液中循環免疫細胞的改變情況。從血液樣本的研究中發現，CD8+T細胞處於進行性功能障礙的狀態，而CD8+T細胞正是機體抗腫瘤的「主力軍」，目前多數免疫治療的原理都在於激活宿主體內自身的CD8+T細胞。另一方面，PDAC患者TME中的Treg細胞也處於增生活躍的狀態，遺憾的是Treg細胞是一類功能強大的抑制性細胞，它的存在是免疫治療無效的重要原因。
圖4： scRNA-seq顯示PDAC組織中免疫檢查點的異質表達
PDAC免疫治療最新進展——通過激活CD8+T細胞，逆轉TME的抑制狀態
臨床上對PDAC的治療缺乏有效應對策略，常規的手術、放化療，甚至所向披靡的PD-1抑制劑，也拿PDAC這塊「硬骨頭」毫無辦法。
2020年5月25日，一項發表於Nature Medicine的研究似乎打開了「徵服」PDAC的大門，研究人員發現，正是因為胰腺癌中CD8+T細胞數量太少且多處於活化無能的狀態，而使得它對免疫治療效果不敏感，而如果能夠激活腫瘤內部T細胞數量，就能激發免疫反應，達到治療效果[6]。