ACPA是骨侵蝕的危險因素，精準用藥選擇阿巴西普！
類風溼關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節病變為主的慢性全身性自身免疫病，早期主要表現為關節腫脹和疼痛、活動受限、關節晨僵；隨著疾病的進展，出現關節的破壞、關節間隙狹窄；晚期，則會出現關節畸形，導致不可恢復的關節功能受限。
因此，RA需要早期診斷、早期治療，在較短的時間內讓患者達到治療目標（疾病緩解、或低疾病活動度），從而減少不可逆的畸形發生。今天我們特地邀請到江蘇省人民醫院風溼免疫科主任張繆佳教授，與廣大醫生一起談談RA診斷、治療的那些事兒。
ACPA為早期診療帶來曙光
對於RA患者，醫師如何更早地進行診斷呢？張教授解答到，RA的診斷，通過臨床表現，實驗室檢查及影像學檢查得到診斷。小關節受累，多關節對稱性受累，晨僵時間超過30分鐘，類風溼因子（RF）陽性，影像學有RA典型的骨侵蝕，並符合1987年美國風溼病學會（ACR）分類標準即可診斷RA。而2009年ACR分類標準為RA的早期診斷提供了幫助。以關節受累的大小關節種類、關節受累的數量、病程是否大於6周、RF的滴度高低、抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）的滴度高低、炎症指標（血沉、CRP）升高與否，積分是否≥6分來確定診斷。
ACPA在RA早期診斷中有非常重要的意義。ACPA[包括抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體、抗核周因子(APF)抗體、抗角蛋白抗體(AKA)、抗角蛋白微絲聚集蛋白抗體(AFA)等]是RA患者血清中的自身抗體，對RA診斷具有很高的敏感性和特異性。
張教授表示，80%RA患者會出現RF陽性，而ACPA對RA診斷敏感性為50%~78%，特異性為96%，早期患者陽性率可達80%。如果患者出現關節疼痛、腫脹，RF陽性，可能是RA，但也可能是系統性紅斑狼瘡（SLE）等其他免疫疾病，SLE患者有50%RF陽性，在其他結締組織病如乾燥症候群（SS）、硬皮病、慢性活動性肝炎及老年人中均可有不同程度的陽性率。而ACPA的特異性比RF更高，其特異性能夠達到90%以上[1]。也就是說，如果患者出現ACPA抗體陽性，患者被診斷為RA的可能性更大。ACPA的出現往往早於RA典型臨床表現，故ACPA對RA的早期診斷、提高診斷的準確性具有重要意義。
正因為ACPA在RA診斷中的特殊意義，2010年，ACR/EULAR（歐洲抗風溼病聯盟）將其納入RA診斷標準[2]，使RA的診斷得以提前。
圖1：2010 ACR/EULAR RA診斷標準發布截圖
除了診斷過程，ACPA與不良預後也有密不可分的關係。 張教授提示，ACPA不僅對RA的診斷具有很高的特異性，並且該類抗體的滴度也與病情嚴重程度、骨侵蝕的危險性等預後因素相關。 ACPA陽性者發生骨侵蝕的危險性增加。 此外，ACPA可能是預測某些生物類改善病情抗風溼藥（bDMARDs）治療效果的獨立因素，與疾病嚴重程度，疾病的放射學進展，殘疾和RA死亡率增加有關。
ACPA陽性患者，阿巴西普帶來新的選擇
眾多生物製劑奔向風溼舞臺
那麼對於ACPA陽性的患者該如何選擇藥物呢？我們知道，RA患者一旦確診需要接受傳統合成改善病情抗風溼藥（csDMARDs）治療，治療3~6個月對患者進行評估，如果療效不足，即未達到疾病緩解或低疾病活動度，根據患者是否存在預後不良因素確定下一步治療方案，如果患者存在預後不良因素，即可選擇生物製劑或靶向藥物治療。
近些年層出不窮的新型生物製劑和靶向藥物給RA患者治療帶來了更多選擇。面對眾多的生物製劑，我們回到疾病本身，根據疾病發病機制，探究不同藥物的治療靶點。RA是免疫系統疾病，疾病的發生發展與免疫細胞（如單核巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞等）異常活化以及產生的細胞因子和自身抗體（包括ACPA抗體）有關。
因此，治療RA的生物製劑根據其作用機制又分為細胞因子拮抗劑：如腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）、白介素-6（IL-6）抑制劑；以及針對免疫細胞的抑制劑如阿巴西普和CD20單抗。
特殊的免疫「剎車」——阿巴西普
近期在中國新上市的阿巴西普，是由CTLA4 （細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）細胞外功能區和人IgG1-Fc段組成的融合蛋白。雖然這個藥物在中國剛剛獲批，但其研發已有了十餘年的歷程，在國外擁有豐富的應用經驗，相關的臨床研究也比較多。
張教授介紹到，阿巴西普對T細胞、B細胞均有作用，作用於免疫細胞間的信號傳遞。在抗原遞呈細胞（APC）接受外來抗原後，經MHC分子將抗原信號傳遞給T細胞表面受體（TCR）的過程中，CD28 是T淋巴細胞表面表達的共刺激分子，與CD80/CD86 結合，對T細胞的活化起到重要作用。活化的免疫細胞通過細胞胞內信號（包括JAK信號通路等）激活，產生各種細胞因子（如TNF、IL-1、IL-6、IL-17等），促進免疫細胞的增殖與分化。
CTLA4是負性信號分子，與CD28相互競爭，阻止CD28與CD80/CD86的結合，抑制T細胞過度激活， CTLA4相當於免疫細胞活化的一個「剎車」， 抑制免疫細胞的增殖與分化，進而減少細胞因子及抗體的產生，從而阻止RA發病過程。
圖2：阿巴西普的作用機制
眾多臨床研究結果，我們該怎麼看？
不少真實世界研究（RWS）[4-7]顯示，阿巴西普在ACPA陽性的RA患者中療效更好，甚至優於TNFi，提示ACPA陽性的患者可能更適合使用阿巴西普。下面是這些研究的主要結果和結論，我們又該如何看待這些研究？
美國的RWS研究發現，ACPA陽性患者接受阿巴西普治療後，CDAI顯著降低[4]。
歐洲和加拿大的真實世界研究發現，ACPA陽性患者應答率高於陰性患者（85.2% vs 74.2%，p=0.015）[5]。
韓國研究發現ACPA陽性患者在接受阿巴西普或TNFi後，阿巴西普組CDAI顯著降低[6]；治療1年後，阿巴西普組患者達到低疾病活動度比例高於TNFi組（68.0% vs 52.6%）。
其實，通過這些研究我們可以發現阿巴西普對ACPA陽性的患者療效更佳，張教授解釋到，阿巴西普抑制T細胞活化，減少B細胞數量，從而抑制ACPA產生，減少巨噬細胞炎症因子產生；作為目前國內獲批RA適應症的生物製劑中唯一作用於免疫細胞的藥物，機制相對比較獨特。
張教授表示，csDMARDs、TNFi和IL-6抑制劑等雖然具有控制炎症的作用，但對ACPA抗體或RF影響較小，相比而言，阿巴西普在抗炎、減緩疾病活動度的同時，兼有一定程度降低ACPA抗體的作用，更適合ACPA陽性的患者。
長期用藥，阿巴西普兼具安全有效
在bDMARDs治療過程中，醫師和患者特別關注的問題是用藥安全性，特別用藥後是否出現感染等。bDMARDs治療RA同時抑制了免疫細胞、阻止細胞因子的產生，在這個抑制過程，機體抗感染能力是否會出現下降?
阿巴西普安全可控，更具優勢
針對這個問題，張教授也為我們做出了解答。張教授表示，RA患者在使用bDMARDs時應該密切注意患者感染情況。我們發現阿巴西普的感染率相對於TNFi來講，沒有明顯增加，其結核發生率、B肝發生率較低[6,7]。
阿巴西普長達5年、7年的研究發現[7-8]：
患者接受阿巴西普治療5年後，仍有72.4%患者持續用藥；患者嚴重感染發生率僅為2.84%，自身免疫事件的發生率僅為0.99%；長期用藥後安全性事件的發生率並沒有增加[7]。
患者應用阿巴西普7年後，未見結核病例報導，7年嚴重感染發生率僅為3.23%。長期用藥後安全性事件的發生率並沒有增加[8]。
表1：阿巴西普的不良事件發生率
這些研究結果告訴我們，阿巴西普用藥後感染發生率不高且在可控範圍內。當然，我們在所有的bDMARDs使用之前，都需要進行篩查，排除感染風險。
長期用藥還應注意什麼？
長期用藥，醫師也應注意在治療前對患者做嚴格的篩查；在治療後6-12個月，對高風險的人群（高齡患者、密切接觸患者、高發高流行區域的患者）再次進行評估，防止患者感染。若患者在治療過程中發生上呼吸道感染等，醫師需要臨時停藥，等患者恢復後再做治療。
小結：選擇生物製劑是我國未來RA治療的新趨勢
對中國的RA患者而言，很多基層醫院和三甲醫院還沒有風溼免疫專科，可能導致患者延誤診斷、延誤治療；因此希望提高患者對RA疾病的認識、重視早期診斷（如使用ACPA抗體等）、早期治療，實現達標治療，定期評估；對治療不達標的患者，不斷調整藥物治療方案，有預後不良因素的患者，積極選擇bDMARDs及靶向藥物，從而使更多的RA患者疾病活動度得到更好的改善，減少殘疾。
張教授說，實際上中國RA疾病緩解率不到20%，這可能與多方面因素相關。比如bDMARDs治療RA已經20餘年，但我國患者使用率不足10%，國際上使用率已經超過了50%；目前bDMARDs尚存在價格高、醫保報銷等問題，與歐美國家有一定差異。今年以來中國的企業、醫保部門都做了很大的努力來降低bDMARDs及靶向藥物的費用，相信很快會改變現在RA的治療模式。
因此，張教授認為選擇生物製劑是我國未來RA治療的新趨勢，對於一些預後不良的患者、對傳統藥物抵抗的患者，可以為其推薦bDMARDs（如TNFi、阿巴西普、IL-6受體抑制劑等）或小分子靶向藥物，以控制疾病進展，真正達標治療，降低患者關節畸形和殘疾，提高患者生活質量，才能從長遠的角度減少醫療費用。
目前阿巴西普作為一個新上市的bDMARD，一些特殊患者（如ACPA陽性高滴度的患者）選擇這個藥物或許是有益的，我們也需要開展更多的臨床研究，並在臨床實踐中不斷總結，使得針對不同人群選擇不同藥物在將來會成為一種可能。
專家簡介
張繆佳教授
南京醫科大學第一附屬醫院風溼免疫科主任，1982年畢業於南京醫科大學，2007年美國Florida Atlantic University訪問學者。現任中華醫學會風溼病分會常委、 中國醫師協會風溼病分會常委，中國臨床免疫學會委員，江蘇省醫學會風溼病學分會第八、九屆主任委員，江蘇省中西醫結合學會風溼病分會榮譽主任委員。主持國家自然科學基金、江蘇省科技專項、江蘇省自然科學基金、江蘇省高校自然基金等課題十項；研究方向：類風溼關節炎骨侵蝕分子機制研究。在國內外專業學術期刊上發表論文70餘篇，其中SCI論文30篇。主編《風溼性疾病診斷流程與治理策略》等教材，參與編譯《凱利風溼病學》《風溼病臨床教程》及其他專業書籍15本。
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【來源：醫學界風溼免疫頻道】
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