MRD 已成為風險分層和個體風險導向治療決策的重要生物標記。對兒童 B-ALL 患者的大隊列研究表明，MRD 狀態是復發和臨床結果的強大預測因子。在成人復發/難治性 B-ALL 患者中，MRD 陰性顯著延長總生存期 (OS)；MRD 狀態也被用於指導治療 [1]。NCCN 指南將 MRD 描述為治療響應的評估重要組成部分，建議在完成初始誘導後對 ALL 成人患者進行 MRD 檢測。
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Acute LymphoblasticLeukemia V1 2020
血液腫瘤已進入個體化精準治療時代。然而，如何對腫瘤細胞或克隆進行精準的監測、何時採取預防或早期的幹預措施，仍是待解決的問題。而重要的解決方案之一，在於尋找簡便、可靠的可作為微小殘留病 (MRD) 檢測的標誌物與檢測手段。
微小殘留病 (minimal residual disease，MRD) 是指按目前的治療標準經治療取得完全緩解 (CR) 後體內殘存微量腫瘤細胞的狀態。血液腫瘤細胞的殘留監測依賴於檢測方法的靈敏度。傳統細胞形態學的檢測靈敏度是可以檢測 5% 的腫瘤細胞，在這之下，可能需要一些更靈敏的方法，比如流式檢測的靈敏度達到 10-3-10-4，分子的檢測靈敏度更高一些。從分子檢測來講，MRD 可以檢測多種指標，包括特定的 TCR 基因重排，Ig 基因重排，融合基因和基因變異等等。
淋巴細胞的基本特徵之一，即 B 細胞中 Ig 基因和 T 細胞中的 TCR 基因的重排。基因重排指的是不同的淋巴細胞的 Ig 或者 TCR 片段在細胞分化過程中發生的重新排列組合。
正常淋巴細胞未受任何刺激情況下，其基因重排是隨機的，細胞表現為多家族和多克隆性，具有發揮各種細胞免疫作用的潛能。而在淋巴細胞白血病或淋巴瘤發生過程中，淋巴細胞在某一個或幾個特定的 TCR 或 Ig 基因性重排的細胞中發生轉化，導致 TCR 或 Ig 基因單克隆性表達，使淋巴細胞呈現為克隆性增殖，導致在淋巴結，外周血或者骨髓細胞中出現 1 個或 2 個主要淋巴細胞克隆，為單克隆性，TCR 和 Ig 基因家族的單克隆重排是淋巴瘤細胞群的重要特徵。臨床上對於重排檢測的應用主要在：疾病的輔助診斷與鑑別診斷、治療後微小殘留病（MRD）的監測兩方面。
圖 1
基於臨床的需求，高博診斷中心分子實驗室已經開發出基於 NGS 深度測序法的 Ig 和 TCR 基因重排檢測 MRD 的方案。
如下述病例，本檢測通過對患者初發病理組織進行 Ig/TCR 基因重排的篩查，確認單克隆重排模式，並通過持續性監測患者特有的陽性克隆在體內的殘留，輔助臨床判斷預後，及時提示復發風險。
Ig 和 TCR 基因重排是檢測淋巴細胞克隆性增生的金標準，不僅對於淋巴瘤的輔助診斷具有重要意義，還對於急性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤有著輔助診斷、治療效果的判斷、復發的預測具有重要意義
病例患者張**檢測 Ig 基因重排，初篩時檢測到 1 種陽性克隆性重排，重排情況詳見圖 2。把該重排作為患者 MRD 動態監測的指標，根據患者的治療階段，進行周期性監測，提示疾病進展和預後效果。如圖 3 所示，MRD 值在一個半月左右的時間快速上升近 100 倍，提示患者疾病發生進展，經過相應的治療後，疾病得到迅速控制，MRD 值降低至 2000 左右，預示良好的治療效果。
圖 2
圖 3
講座預告
鄭勤龍主任：分子檢測在血液腫瘤臨床診療中的應用
時間：6 月 30 日下午 15:00-16:00
血液腫瘤是起源於造血系統的一大類惡性腫瘤的統稱，主要類別包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。血液腫瘤具有高度的空間異質性（相同腫瘤不同區域不同）與時間異質性（原發性腫瘤與繼發性腫瘤不同），從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。而腫瘤細胞基因層面的變化是導致這種異質性的關鍵因素。
高博醫療集團診斷中心分子實驗室鄭勤龍主任將為大家帶來從基因分子層面講述血液腫瘤的異常類型，常用檢測技術和應用選擇，以及結合臨床實際案例介紹分子檢測的臨床應用和意義。
期待各位實驗室同仁、醫生、研究者參與！