2020年12月23日，國際頂級學術期刊《細胞》（Cell）在線發表了深圳華大生命科學研究院和復旦大學附屬中山醫院肝癌研究所合作的最新成果「早期復發肝癌微生態系統的單細胞全景分析」。該論文運用單細胞轉錄組測序系統地展示了肝癌原發腫瘤和早期復發腫瘤的免疫微環境的差異，揭示了早期復發肝癌特徵性免疫圖譜和免疫逃逸機制，為靶向肝癌免疫微環境為基礎的治療新策略提供了理論基礎和新思路。
相關成果發布會於12月24日在上海舉辦，中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院院長樊嘉，復旦大學附屬中山醫院副院長周儉，復旦大學附屬中山醫院肝臟外科副主任孫惠川，復旦大學附屬中山醫院肝外科主任醫師楊欣榮，華大集團聯合創始人、董事長汪建，華大集團執行長、華大生命科學研究院院長徐訊、華大集團執行副總裁、長三角首席代表楊爽，華大研究院超級細胞研究所所長劉龍奇、華大研究院精準健康研究所所長金鑫，華大研究院上海分院院長吳逵等出席會議。
發布會現場合影
發布會上，樊嘉院士在介紹該研究成果時提到：腫瘤治療進入免疫時代，但有關腫瘤免疫機制的認識還不足，這項研究深入解析免疫微生態的演化在促進腫瘤進展中的機制，在臨床實踐中對肝癌免疫治療、聯合治療，以及新藥研發都具有重要的指導意義。樊院士同時期待中山醫院與華大繼續合作應用最新技術，更深入探索腫瘤未知的機制。
汪建進一步強調了華大在組學技術的創新突破，對認知生命、認知疾病發生發展的重要作用。尤其是單細胞、時空組學技術的突破，將進一步變革對不同腫瘤生物學機制的理解，更期待科學技術與臨床應用的緊密結合，取得更多研究成果，助力提升精準醫學水平。
原發性肝癌（簡稱「肝癌」）的發病率在我國惡性腫瘤中位居第四位，死亡率第二位，是最為惡性的腫瘤之一。手術切除是目前肝癌治療的首選方式，但其術後5年內復發率高達60%-70%。肝癌術後復發是影響患者長期生存的主要原因，因此，探索肝癌的復發機制，解析復發肝癌的免疫微環境，進而尋求有效的靶向免疫幹預策略，已成為進一步提高肝癌病人總體生存率的重要研究方向之一。
本研究通過對12例原發肝癌和6例早期復發的腫瘤及癌旁組織的單細胞全長轉錄組測序，從腫瘤微環境中的細胞類型分布、狀態和表達特徵等方面系統地比較了原發與復發肝癌的差異，描繪了復發肝癌中獨特的腫瘤微環境。
研究設計示意圖
研究團隊通過比較發現雖然主要免疫細胞類型在原發和復發肝癌中的均能檢測到，但復發肝癌組織中有較多樹突狀細胞（Dendritic cell，DC）和CD8+ T細胞，而調節性T細胞比例較低。這些免疫組成的差異在4例配對原發和復發腫瘤的單細胞數據和47例配對的原發和復發腫瘤組織免疫組化染色結果中得到進一步的驗證。
深圳華大生命科學研究院副研究員，文章的共同第一作者吳靚博士介紹到，復發腫瘤中看似非「典型免疫抑制」的微環境並未能給復發肝癌帶來良好的預後。因此，研究人員進一步對CD8+ T細胞進行了比較分析，發現復發肝癌中的CD8+ T細胞並不像在原發腫瘤中的那樣處於典型的耗竭狀態，而是以高表達KLRB1（CD161）為主要特徵，處於一種固有細胞樣、低殺傷、低克隆擴增的狀態。並且通過生存曲線分析發現處於該狀態的細胞的富集與肝癌的不良預後相關聯。
復發性肝癌中CD8+ T細胞高表達KLRB1（CD161）呈現低細胞殺傷表型
此外，該研究還發現復發腫瘤中有更多比例的表達CD274基因（編碼PD-L1蛋白）的腫瘤細胞。通過細胞相互作用分析及多色螢光染色，研究者推測復發腫瘤細胞可能通過PD-L1-CD80競爭性抑制DC細胞激活T細胞的所需的CD28-CD80結合，從而影響DC對T細胞的有效激活，這為免疫檢查點抑制劑用於治療肝癌提供了更多的理論基礎和指導意義。
CD274基因（PD-L1）在復發性肝癌的腫瘤細胞高表達競爭抑制DC細胞激活T細胞
本研究揭示了原發性和早期復發肝癌之間腫瘤微環境的差異，探究了復發肝癌中免疫失活狀態的形成原因。這為深入地理解早期復發相關的機制，尋求新的肝癌的免疫治療靶點和生物標誌物開發提供新的思路和有價值的資源。
復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、楊欣榮主任醫師、深圳華大生命科學研究院劉石平研究員為本文共同通訊作者，復旦大學附屬中山醫院孫雲帆主治醫師、周愷乾博士，深圳華大生命科學研究院吳靚博士、鍾裕博士、侯勇研究員為本文共同第一作者。
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