2020年7月31日訊/生物谷BIOON/---2020年7月份即將結束了，7月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。
1.Science：重磅！分子伴侶介導的自噬調節胚胎幹細胞的多能性，有望開發新的再生療法在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現胚胎
幹細胞中稱為CMA（chaperone-mediated autophagy, 分子伴侶介導的自噬）的自噬過程可能作為修復或再生受損細胞和器官的新型治療靶點。相關研究結果發表在2020年7月24日的Science期刊上，論文標題為「Chaperone-mediated autophagy regulates the pluripotency of embryonic stem cells」。
圖片來自CC0 Public Domain。
這項新的臨床前研究首次展示了胚胎
幹細胞如何將CMA保持在低水平，以促進這種自我更新，而且我們揭示了兩種可能操縱胚胎
幹細胞自我更新和分化的新方法來關閉這種抑制，以增強CMA活性和讓它們分化成特化細胞。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院癌症生物學教授Xiaolu Yang博士說，「對於希望開發組織或器官再生療法的人們來說，這是幹
細胞生物學領域的一個耐人尋味的發現。我們揭示了兩種可能操縱胚胎
幹細胞自我更新和分化的新方法：CMA和一種由CMA調節的稱為α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate）的代謝物。合理幹預或引導這些功能可能是提高
再生醫學方法效率的有力途徑。」
2.Science：重大進展！揭示腫瘤起始細胞通過IL-33/TGF-β壁龕信號循環促進腫瘤進展一小部分具有長期致瘤能力的腫瘤細胞，即腫瘤起始細胞（tumor-initiating cell, TIC），在癌症的發展和治療抵抗性中起著關鍵作用。然而，由於缺乏對TIC脆弱性的識別，有效的TIC靶向療法的開發進展受限。正如正常幹細胞受到來自特定微環境（即幹細胞壁龕）的外部線索調控一樣，TIC的幹細胞樣狀態及其後代的惡性表型（malignant phenotype）受到來自TIC相關腫瘤微環境（即所謂的TIC壁龕）的各種因素控制。因此，從機制上理解TIC和TIC壁龕（TIC niche）之間的相互作用，可以加速持久性癌症治療藥物的開發。
利用鱗狀細胞癌（SCC）的小鼠模型，來自美國俄勒岡健康與科學大學的研究人員之前已發現轉化生長因子β（TGF-β）可誘導一部分耐藥的TIC出現，從而產生浸潤性、分化不良的後代。他們觀察到，這些TGF-β反應性的腫瘤細胞在空間上與鄰近基質中的局部TGF-β表達相關。因此，導致「富含TGF-β」的腫瘤微環境的機制可能是TIC-TIC壁龕相互作用出現的基礎，並有可能被用來作為破壞TIC穩定的新靶點。
鑑於正常幹細胞通過發送短距離信號來協調它們的壁龕，這些研究人員假設TIC可能會向鄰近基質發送特定的信號分子，以誘導TIC支持性壁龕。在一項新的研究中，通過著重關注TGF-β反應性TIC附近的細胞因子環境（cytokine milieu）和免疫細胞，這些研究人員確定了TIC如何產生一種空間上獨特的壁龕微環境，這是SCC的浸潤性進展和耐藥性所必需的。相關研究結果發表在2020年7月17日的Science期刊上，論文標題為「Tumor-initiating cells establish an IL-33–TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression」。
在尋找鄰近腫瘤微環境的潛在旁分泌調節劑時，他們發現白細胞介素-33（IL-33）是TGF-β反應性TIC中上調最高的細胞因子。鑑於IL-33在正常情況下儲存在細胞核中，他們發現它在NRF2介導的抗氧化反應中被釋放到細胞外空間，這是TGF-β反應性TIC的標誌。這種源自TIC的IL-33是SCC的浸潤性進展和耐藥性所必需的。
從機制上講，IL-33誘導一部分表達IL-33受體ST2和高親和力IgE受體(FcεRIα)的腫瘤相關巨噬細胞亞群在接近TIC的地方（即半徑50μm內）堆積。這些以前未被重視的FcεRIα+巨噬細胞從骨髓源細胞中分化並交替激活，通過IL-33-ST2-NF-κB通路構建出一種富含TGF-β的壁龕微環境，從而誘導TGF-β信號旁分泌到TIC，並進一步上調IL-33的表達。阻斷該通路或清除FcεRIα+巨噬細胞，都可減少TGF-β反應性TIC數量，降低浸潤性腫瘤進展速度和化療耐藥性。
治療抵抗性的TIC被認為是癌症治療失敗的主要元兇。通過研究小鼠模型，這些研究人員揭示了TIC壁龕形成的細胞和分子基礎，其中TIC壁龕促進SCC惡性進展和出現耐藥性。他們發現TIC和FcεRIα+巨噬細胞之間存在IL-33-TGF-β壁龕信號循環，這為自我強化TIC-TIC壁龕相互作用提供了機制上的新見解。這種相互作用可能是破壞TIC穩定以提高癌症治療效果的潛在靶標。
3.Science：人類胎兒早期不完全的B細胞耐受性有利於多反應性B細胞的積累廣泛的免疫球蛋白基因重排使得人類能夠識別多種潛在病原體。這種抗體庫（antibody repertoire，也譯為抗體譜）在早期生命期間受到更多的限制，以防止自體反應性B細胞的產生，畢竟耐受性似乎並不完全。此外，新生兒血清中含有豐富的自身抗體，這也提示著妊娠期B細胞耐受性尚未完全建立。
B細胞是我們適應性免疫系統的主要支柱。它們在骨髓中發育，隨後在血液中循環。B細胞負責產生針對侵入性病原體（所謂的抗原）的抗體。每個B細胞對一種抗原具有高度特異性。抗體是較大的稱為免疫球蛋白的蛋白分子，分泌到血液中。它們也以膜結合的形式產生，存在於B細胞表面上，因此被稱為B細胞受體（BCR）。
在一項新的研究中，來自美國耶魯大學和羅徹斯特大學的研究人員評估了從人類胎兒肝臟、骨髓和脾臟的B細胞中克隆的450多種抗體的反應性。相關研究結果發表在2020年7月17日的Science期刊上，論文標題為「Autoreactivity in naïve human fetal B cells is associated with commensal bacteria recognition」。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aay9733。
他們發現人類胎兒早期不完全的B細胞耐受性有利於多反應性B細胞的積累，在沒有任何體細胞高頻突變（somatic hypermutation）的情況下，這些B細胞可結合來自健康成年人的凋亡細胞和共生菌。這些反應性B細胞在接觸細菌之前就已產生，這可能會促進以後有益的共生菌-宿主相互作用和/或在生命的第一周增強宿主的防禦。
因此，受限的胎兒免疫前抗體庫含有潛在有益的自反應性先天性B細胞特異性，可能有利於在發育過程中清除凋亡細胞，並在出生後促進腸道微生物群的形成。
4.Science：揭秘轉移性癌症如何在不利的蛛網膜下腔環境中不斷進展？近日，一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中，來自紀念斯隆凱特琳癌症中心等機構的科學家們通過研究揭示了轉移性癌症如何在不利的蛛網膜下腔（subarachnoid space）環境中生存，文章中，研究人員描述了如何利用RNA測序研究對柔腦膜轉移（LS，leptomeningeal metastases）患者進行研究，LS是一種涉及脊髓膜和腦膜的癌症類型。
這項研究中，研究人員重點對中樞神經系統中一種名為柔腦膜轉移（LS）的特殊類型癌症進行研究，他們想要闡明為何特定類型的癌症不僅會出現在蛛網膜下腔中，而且還能在這種不利的環境中生存並發生轉移，蛛網膜下腔是充滿腦脊液的中樞神經系統中分離的部位。
研究者首先從5名柔腦膜轉移患者的機體中收集腦脊髓液樣本，隨後對這些樣本進行單細胞RNA測序分析，結果發現，癌細胞或許擁有一種高親和力的鐵收集系統，其能幫助癌細胞利用腦脊髓液中發現的鐵離子，研究者表示，腦脊液中幾乎沒有鐵離子，這就使其能夠成為對於DNA合成和細胞代謝非常重要的珍貴「商品」；而利用這種鐵離子收集系統就能幫助癌細胞比巨噬細胞表現得更好，從而就能癌細胞佔據上風，最終這種鐵離子捕獲不僅會促進癌細胞存活，而且還能幫助癌症不斷進展。後期研究人員還將繼續深入研究基於本文研究結果開發出更多治療轉移性癌症的新型靶向性療法。
5.Science全文編譯！我國科學家從結構上揭示一種強效的治療性抗體中和SARS-CoV-2和SARS-CoV機制據世界衛生組織（WHO）統計，截至2020年6月8日，2019年冠狀病毒病(COVID-19)大流行已導致200多個國家/地區的700多萬感染，並造成40萬人死亡。導致這次大流行的病原體是一種新出現的冠狀病毒：SARS-CoV-2，它與密切相關的SARS-CoV同屬於冠狀病毒科β冠狀病毒屬B譜系。位於SARS-CoV-2和SARS-CoV包膜的刺突糖蛋白（S）具有大約80%的胺基酸序列一致性，而且這兩種病毒均利用人血管緊張素轉化酶2（hACE2）進入宿主細胞。細胞進入是通過S蛋白同源三聚體介導的病毒-受體結合實現的，然後是病毒-宿主膜融合，其中這種結合是通過S蛋白的受體結合結構域（RBD）進行的。破壞S蛋白在感染建立中所發揮的這一關鍵作用是中和抗體的主要目標，也是治療性幹預和疫苗設計的重點。
H014是一種具有治療價值的B譜系冠狀病毒交叉中和抗體，圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.abc5881。
SARS-CoV和SARS-CoV-2的RBD具有大約75%的胺基酸序列一致性，因此有可能發現靶向RBD的交叉中和抗體。在一項新的研究中，來自中國科學院、中國科學院大學、中國軍事醫學科學院、中國食品藥品檢定研究院、中國醫學科學院、北京協和醫學院、北京神州細胞生物技術公司和北京義翹神州科技公司的研究人員通過使用噬菌體展示技術，構建出一個抗體庫，該抗體庫是從由用重組SARS-CoV RBD免疫的小鼠的外周淋巴細胞中提取的RNA產生的。利用SARS-CoV-2 RBD作為篩選噬菌體抗體庫的靶點，尋找潛在的命中目標。將顯示與SARS-CoV-2 RBD緊密結合的抗體作為嵌合抗體進行進一步優化，並使用基於水泡性口炎病毒（VSV）的假型病毒系統測試它們的中和活性。相關研究結果於2020年7月23日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Structural basis for neutralization of SARS-CoV-2 andSARS-CoV by a potent therapeutic antibody」。
6.Science：科學家發現機體衰老的兩種途徑 並為有效促進機體長壽提供了新見解日前，一項刊登在國際雜誌Science上題為「A programmable fate decision landscape underlies single-cell aging in yeast」的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究解開了機體衰老之謎背後的關鍵機制，文章中，研究人員發現了在衰老過程細胞遊歷的兩種不同路徑，同時設計出了一種新方法來對這些過程進行遺傳編程從而延長機體的壽命。
我們人類的壽命是由機體細胞的衰老所決定的，為了理解是否不同的細胞是否會以相同的速度和相同的原因老化，研究人員對釀酒酵母的老化進行了研究，釀酒酵母是一種用於研究衰老（包括皮膚和幹細胞的衰老途徑）機制的可操控的模型。研究者發現，攜帶相同遺傳物質並處於相同環境中中的細胞會以截然不同的方式來衰老，而其命運也會通過不同的分子和細胞軌跡進行展開，利用微流體、計算機模型和其它技術進行研究後，研究者發現，大約一半的細胞會隨著細胞核核仁的穩定性下降而衰老，核仁是細胞核DNA的一個特殊區域，在其中會合成產生蛋白質工廠的關鍵組分，相比之下，另外一半的細胞老化則是由於線粒體的功能障礙所致。
在機體生命早期，細胞便踏上了核仁或線粒體的途徑，並能在整個生命周期中通過衰老和死亡來遵循這一機體衰老的途徑，在控制中心中，研究人員發現了一種引導這些衰老過程的主要迴路，研究者Nan Hao說道，為了理解細胞是如何做出決定的，研究人員識別出了機體每種衰老途徑背後的分子過程以及這些衰老途徑之間的關聯，最終揭示了一種控制細胞衰老的分子迴路，這就類似於控制家用電器的電路一樣。
隨後研究人員通過聯合研究開發出了一種新的衰老景觀模型，這樣他們就能操控並最終優化這種老化模型，計算機模擬技術則能夠幫助研究者通過修復DNA的方式來重編程主要的分子迴路，並能開發出一種以顯著延長機體壽命為主要特徵的老化途徑。本文研究中，研究人員提出了合理設計基因或基於化學的療法來重編程人類細胞衰老的可能性，其目標在於選擇性地減緩人類的衰老並延長人類的壽命。
7.Science：構建出更穩定的SARS-CoV-2刺突蛋白，有助加快COVID-19疫苗開發針對快速開發數十億劑救命的COVID-19疫苗的需求，來自美國德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員在一項新的研究中成功地重新設計了新型冠狀病毒SARS-CoV-2的一種關鍵蛋白，這種改造可以使得全世界更快更穩定地生產疫苗。相關研究結果於2020年7月23日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes」。論文通訊作者為德克薩斯大學奧斯汀分校分子生物科學系副教授Jason McLellan、德克薩斯大學奧斯汀分校分子生物科學系副教授Ilya Finkelstein和德克薩斯大學奧斯汀分校化學工程系教授Jennifer A. Maynard。論文第一作者為McLellan實驗室博士後研究員Ching-Lin Hsieh。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0826。
大多數冠狀病毒候選疫苗都會訓練人類免疫系統識別SARS-CoV-2病毒表面的一種關鍵蛋白，即刺突蛋白（S），以對抗感染。這些作者設計了這種蛋白的一種新版本，當在細胞中表達時，它產生的蛋白數量是早前已在多種COVID-19疫苗中使用的合成刺突蛋白的10倍。他們還與美國國家衛生研究院的同事們一起設計了在目前進入美國臨床試驗的至少兩種COVID-19候選疫苗中發現的早期版本的刺突蛋白。
這種稱為HexaPro的新蛋白版本也比這些研究人員早期開發的刺突蛋白版本更穩定，這應該使得它更容易存儲和運輸。即使在熱應激下、在室溫下儲存期間和經過多次凍融，它也能保持其形狀。這些特性是一種強效的疫苗所需要的。
8.Science新發現！巨大噬菌體或擁有一種能進行理想基因編輯操作的迷你Cas蛋白—CasΦ蛋白！近日，一篇刊登在國際雜誌Science上題為「CRISPR-CasΦ from huge phages is a hypercompact genome editor」的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究發現，巨大噬菌體（megaphages）或許擁有進行理想基因編輯的mini-Cas蛋白。
CRISPR-Cas9和其相關的基因編輯工具的核心DNA切割蛋白最初來自於細菌，但最新發現的多種Cas蛋白顯然是在感染細菌的病毒中進化而來的；新的Cas蛋白是在已知最大的感染細菌的病毒（噬菌體）中發現的，同時其也是迄今為止發現的最緊湊的工作Cas突變體，其只有Cas9蛋白尺寸的一半左右。更小、更為緊湊的Cas蛋白往往更容易被運送到細胞中進行基因編輯，因為其能被裝入較小的運輸載體中，目前最流行的一種運輸載體就是腺相關病毒（AAV），超級緊湊的Cas蛋白也能在AAV內部為其它額外的「貨物」留出空間，作為目前已知的最小的Cas蛋白，研究者新發現的CasΦ（Cas-phi）在被運輸到細胞中來操縱作物基因或治療人類疾病時，其要比當前的基因編輯工具更加具有優勢。
研究者Patrick Pausch說道，腺病毒是運輸基因載體完美的特洛伊木馬，其能非常容易地對病毒進行編程並使其到達身體幾乎任何部位，但你智能將一個很小的Cas9裝入這樣的病毒中來對其進行運輸，如果有另外一種相比Cas9而言更為緊湊的CRISPR-Cas系統，那麼就有足夠的空間來容納其它額外的元件，不同的蛋白質就會融合到Cas蛋白、DNA修復模板或其它能調節Cas蛋白並控制基因編輯結果的因子中。很顯然，這些巨大噬菌體能利用CasΦ蛋白來誘騙細菌去抵禦病毒，而不是自己。
9.Science：在胚胎發生期間，細胞間接觸區域決定著細胞命運作為一類海洋無脊椎動物，海鞘動物（Ascidians）顯示了一種極端形式的胚胎可重複性：在單個胚胎中可以發現同源細胞，早期的胚胎細胞譜系被認為是不變的。胚胎的幾何形狀甚至在4億年前分歧開的物種之間也是保守的，儘管它們的基因組非常不同。由於早期胚胎發育的進化保守性和緩衝遺傳趨異的能力，海鞘成為研究細胞可重複性機制的一種有吸引力的模型系統。
在一項新的研究中，為了定量確定海鞘動物Phallusia mammillata的胚胎重現性，來自法國、美國和德國的研究人員首先建立了一個高解析度的胚胎細胞譜系、細胞形狀和細胞相互作用的圖譜。他們利用多視角光片顯微鏡每2分鐘對10個活胚胎進行成像，直到神經胚期（neurula stage）結束。相關研究結果發表在2020年7月10日的Science期刊上，論文標題為「Contact area–dependent cell communication and the morphological invariance of ascidian embryogenesis」。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aar5663。
為了系統地測量一系列的細胞時間和空間特徵的發育變化，他們開發了一個強大的、可擴展的自適應分割和跟蹤胚胎細胞程序（ASTEC），它與高通量多視角光片成像數據集兼容。他們將這些特徵與細胞命運決定相關聯，而細胞命運決定在海鞘動物中主要是由差異性的姐妹細胞誘導控制的。受之前研究工作---表明信號細胞（signaling cell）的接觸區域控制著海鞘的神經誘導---的啟發，他們將他們的幾何結構描述與信號基因表達圖譜整合在一起。這種整合使得他們能夠通過計算和實驗方法測試一個假設：接觸面積依賴性的細胞通信對胚胎幾何結構產生限制。
這些研究人員發現，一直到神經胚期，Phallusia mammillata胚胎發育時沒有細胞生長、程序性細胞死亡或相鄰細胞交換。除了細胞位置、細胞周期持續時間和細胞譜系之外，他們還觀察到細胞排列的高度重現性。在所有10個研究的胚胎中，75%的細胞至少共享了80%的相鄰細胞。此外，同源細胞之間的接觸區域在不同胚胎中的變化不到20%。在機制上，他們發現了細胞排列控制和不對稱細胞分裂之間存在緊密聯繫，不對稱細胞分裂會產生不同命運的姐妹細胞。
10.Science：亨廷頓舞蹈病改變人類神經發育亨廷頓舞蹈病（Huntington's disease, HD）是已被最廣泛研究的四種主要神經退行性疾病之一。這種疾病是由亨廷頓蛋白（huntingtin, HTT）編碼基因發生突變引起的。患有HD的人會經歷沮喪、易怒以及其他神經系統和行為問題。他們也可能在處理信息和控制身體動作方面有困難。
雖然HD是一種晚期表現的神經退行性疾病，但小鼠研究和對症狀前突變攜帶者的神經影像學研究都表明，這種疾病可能會影響神經發育。為了確定是否真的如此，在一項新的研究中，來自法國的研究人員研究了來自攜帶HD突變的人類胎兒（妊娠13周）的組織。相關研究結果於2020年7月16日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Huntington’s disease alters human neurodevelopment」。
這些組織在發育中的皮層內表現出明顯的異常，包括突變的HTT蛋白和連接複合體（junctional complex）蛋白的錯誤定位，神經前體細胞（neuroprogenitor cell）極性和分化的缺陷，異常的纖毛髮生，以及有絲分裂和細胞周期進程的變化。（生物谷 Bioon.com）