機體免疫系統是人體健康的重要屏障，可通過活化天然免疫和適應性免疫來識別和消除異常細胞（比如腫瘤的發生發展），進而保護人體免受損害並維持機體平衡。腫瘤免疫過程與其微環境密切關聯，腫瘤微環境是腫瘤細胞產生和生活的內環境，其中不僅包括了腫瘤細胞本身，還有其周圍的成纖維細胞、免疫和炎性細胞以及細胞間質、微血管以及浸潤在其中的生物分子。腫瘤微環境中多種免疫細胞參與免疫應答過程包括自然殺傷（NK）細胞、自然殺傷T（NKT）細胞、巨噬細胞、樹突狀（DC）細胞和淋巴細胞等。
圖1 腫瘤微環境免疫細胞組成
已有的研究顯示，腫瘤細胞發展出包括遺傳、表觀遺傳和代謝等多個水平上的調控機制來逃避免疫系統以抵抗凋亡。其中代謝重編程是腫瘤細胞免疫逃逸的重要「手段」，比如著名的「Warburg effect」，即腫瘤細胞即便在氧氣充足的情況下依然將攝取的大量葡萄糖經糖酵解代謝生成乳酸。
圖2 腫瘤細胞Warburg effect產生大量乳酸
腫瘤微環境中積累的乳酸被證明可以促進腫瘤進程，例如高濃度的乳酸可以轉運到細胞內作為燃料底物被代謝，乳酸能促進腫瘤侵襲轉移，乳酸對於腫瘤血管生成非常重要等。除此之外，越來越多的證據表明，腫瘤微環境中的乳酸能夠發揮免疫抑制功能，通過誘導和募集免疫抑制相關細胞和分子進而促進腫瘤發展。
圖3 腫瘤微環境中乳酸的多種作用
近些年來，腫瘤微環境中乳酸促進免疫抑制的相關研究成果接連發表在高水平期刊上，同時也是近些年的熱門研究方向。下面我們就乳酸在腫瘤微環境中的免疫抑制功能做一個整體的回顧。
腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，是腫瘤微環境中最多的免疫細胞，可以分泌多種細胞因子，在腫瘤發生的初期，能夠識別並清除腫瘤細胞，但隨著腫瘤的發生發展，又對腫瘤的生長、侵襲、轉移起著關鍵作用。在腫瘤的發生發展中，TAM發揮著「雙刃劍」的作用。研究顯示，腫瘤細胞來源的乳酸可以通過HIF 1-a信號通路誘導血管內皮生長因子（VEGF）和精氨酸酶1（Arg1）表達，促進TAM向M2型極化，進而促進腫瘤生長。
樹突狀細胞是抗原呈遞細胞，在天然和適應性免疫反應中發揮重要作用。研究顯示，腫瘤微環境中的乳酸能夠影響樹突狀細胞，阻止其分化並使它們具有耐受性。與此同時，乳酸也能促進一種有效的免疫抑制細胞因子IL-10的產生增加，進而促進腫瘤進程。
細胞毒性T細胞是抗腫瘤的主要免疫效應細胞，其糖酵解產生的乳酸可通過單羧酸轉運子排出細胞外，而腫瘤細胞外微環境的高濃度乳酸抑制該過程發生，進而減少細胞毒性T細胞95%的細胞因子、穿孔素及粒酶B的產生，抑制其細胞毒性。同時，腫瘤來源的乳酸降低 CD8 +T細胞的數量和活性。研究顯示黑素瘤腫瘤中LDHA的表達有效增強了腫瘤微環境中CD8 + T細胞的浸潤。
NK細胞是一類非特異性殺傷腫瘤和病毒感染的淋巴細胞。有研究顯示，腫瘤微環境中的乳酸能夠誘導NK細胞凋亡，在體外用乳酸處理可使NK細胞裂解功能下降，且伴有NK細胞穿孔素及顆粒酶的表達下調。敲除LDH的胰腺癌細胞株小鼠移植瘤的NK細胞的細胞裂解功能上調並且對免疫有負調控作用的骨髓來源抑制細胞含量下降。
NKT細胞是另一種具有抗腫瘤活性的免疫細胞，通過與腫瘤相互作用釋放細胞質顆粒（穿孔素和顆粒酶）以及有利於天然和適應性免疫應答激活的細胞因子，激活抗腫瘤作用。研究表明腫瘤微環境中的乳酸能抑制NKT產生IFNγ和IL-4，這表明腫瘤微環境高濃度乳酸環境抑制NKT細胞的存活和增殖，促進腫瘤發展。
圖4 腫瘤微環境中乳酸的免疫抑制功能
從以上的研究我們可以看到，腫瘤微環境中乳酸與免疫系統的調節已經有了廣泛的研究，那麼乳酸是否還有新的功能參與到免疫系統調控中呢？2019年10月，芝加哥大學趙英明教授等團隊在Nature發文，報導了乳酸調控表觀遺傳領域組蛋白全新修飾-乳酸化的重要功能。研究表明，組蛋白乳酸化修飾作為一種內源的「lactate clock」，能夠在細菌侵染的M1巨噬細胞中開啟基因表達促進細胞穩態，為理解乳酸與免疫系統的調控提供新的視角。
鑑於乳酸在代謝調控中的重要作用以及乳酸與免疫系統的密切關聯，新發現的乳酸化修飾在免疫系統更深入的機制解析以及功能探究對於認識疾病發生過程和未來臨床應用具有重要意義。
參考文獻：
1. Susana Romero-Garcia,et al., 2019. Lactate in the Regulationof Tumor Microenvironment and Therapeutic Approaches.Frontiers in Oncology.
2.Joshua D. Rabinowitz,etal., 2020. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism.Nature Metabolism.
3. Peng M,et al., 2016. Aerobicglycolysis promotes T helper 1 cell differentiation through an epigenetic mechanism.Science.
4. Colegio O. R.,et al., 2014. Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid.Nature.
5. Morioka S.,et al., 2018. Efferocytosis induces a novel SLC program to promote glucose uptake and lactate release.Nature.
6. Zhang W,et al., 2019. Lactate is anatural suppressor of RLR signaling by targeting MAVS.Cell.
7.Lionel B Ivashkiv.et al., 2020. The hypoxia–lactate axis tempers inflammation.Nat Rev Immunol.
8. Zhang D,et al., 2019. Metabolicregulation of gene expression by histone lactylation.Nature.