神經綜述：肌萎縮側索硬化的感覺神經損害
肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種病因未明的致死性神經變性疾病，主要累及大腦皮質、腦幹和脊髓中的運動神經元，臨床表現為隱襲性起病的局部肌肉無力、萎縮及錐體束徵，並逐漸進展至所有骨骼肌癱瘓。典型的ALS患者多在發病後3-5年內死於呼吸肌麻痺，迄今尚無任何治療能夠改變疾病的轉歸。傳統觀點認為ALS是特異性損害運動神經元的變性疾病，不累及感覺神經系統，然而隨著相關研究的不斷豐富，ALS伴有感覺神經損害的觀點日益增多。我們就近年來有關ALS感覺神經損害的研究進展進行綜述。
一、臨床表現
ALS的臨床特點是上、下運動神經元受損的症狀和體徵並存，非典型症狀包括體重下降，不伴肌肉無力的痙攣和束顫，情緒不穩以及額葉型認知功能障礙等，體重下降通常提示患者的預後較差。
約1/5的ALS患者在就診時有感覺異常的相關主訴，客觀感覺體徵則相對少見。 Hammad等通過對103例ALS患者進行研究發現，22％的患者存在各種感覺異常症狀，多呈手套-襪套樣分布，以麻木感最常見，其次分別為神經病理性疼痛、刺痛感和溫度覺減退。神經系統體格檢查結果異常患者的比例為20％，依次表現為振動覺、針刺覺減退，熱感覺受損以及關節位置覺減退。Amin等對22例ALS患者進行咽喉部感覺評價發現，高達54％的受試者存在難以用其他共存疾病解釋的非對稱性喉部感覺異常，提示喉部感覺障礙也是ALS感覺症狀的一部分。此外，研究還發現家族性ALS感覺症狀和體徵的發生率高於散發性ALS。在27例家族性ALS患者中，約15％存在手套- 襪套樣分布的痛覺和溫度覺障礙，而散發性ALS患者中這一比例僅有5％。一些銅/鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，SOD1）基因突變個體和家系在疾病早期出現明顯的感覺異常症狀和體，也進一步支持了此觀點。
二、神經電生理檢查
肌電圖是診斷ALS的重要方法。ALS患者的針極肌電圖常出現異常自發電位，運動單位時限延長、波幅增高，募集相呈高波幅單純相等典型的神經源性損害表現。運動神經傳導檢測結果早期正常，隨著病情進展可出現複合肌肉動作電位波幅降低，部分可有運動傳導速度輕度減慢。修訂後的El Escorial診斷標準認為，ALS患者的感覺神經傳導檢查結果應為正常或接近正常。既往認為，明顯的感覺神經傳導異常可作為懷疑當前ALS診斷正確性的重要依據。
對ALS患者的橈、尺、正中、腓淺及腓腸神經進行感覺神經傳導檢測發現，22.7％的患者至少有1根神經出現異常，包括感覺神經動作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅降低和（或）感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）減慢。Hammad等對103例ALS患者進行研究發現，27％的患者存在腓腸神經SNAP波幅降低。鑑於研究選取的均為疾病早期、非長期臥床的患者來進行分析，腓腸神經也非易受卡壓的神經，因此，這一現象並不能用營養障礙或周圍神經卡壓來進行解釋，而更支持其與ALS疾病本身相關。此外，在存在腓腸神經SNAP波幅降低的患者中，約2/3不伴有感覺異常的症狀或體徵，提示ALS可能存在感覺神經的亞臨床受累。歐洲的一項多中心研究也支持了這一觀點，約17％的ALS患者存在輕度的腓腸神經感覺傳導異常，包括SNAP波幅降低和（或）SNCV減慢，但與典型脫髓鞘或軸索缺失的神經傳導表現並不一致。這種輕度非特異性的電生理感覺異常可能與以往在ALS運動神經中報導過的離子通道功能障礙有關，即持續鈉電導增加和鉀離子電流減少使軸索的興奮性增高。國內的相關研究中，ALS患者的正中、尺及腓腸神經等感覺神經傳導檢測出現異常的比例則相對較低，僅有少數患者存在不能用已知病因進行解釋的SNAP和SNCV異常，約佔總例數的1.5％-3.9％。這種差異可能與樣本量、人種、被檢神經不同等因素有關，具體原因還有待進一步的探究來證實。
三、病理表現
（一）皮膚活體組織檢查（皮膚活檢）
皮膚活檢採用蛋白基因產物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）作為特異性軸突標誌物來進行免疫組織化學染色，可在光鏡下直接觀察皮膚中小纖維的形態和數量，並計數表皮內神經纖維密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD），進而評估痛、溫覺和自主神經纖維分布的情況。這項技術主要用於診斷小纖維神經病，也可用於判斷包括ALS在內的其他神經系統疾病是否伴有小纖維損害的研究。
在排除其他可能影響周圍神經及小纖維的潛在病因（包括糖尿病、糖耐量異常、維生素缺乏、腎臟衰竭、甲狀腺疾病、酗酒、惡性腫瘤病史等）的基礎上，有研究發現ALS患者下肢遠端的IENFD低於健康人群，提示ALS在疾病過程中存在遠端小纖維的損害。Weis等對28例平均病程為34個月的ALS患者進行皮膚活檢，將結果與17名年齡匹配的健康對照者進行比較後發現，ALS患者小腿遠端IENFD、表皮下神經叢密度以及汗腺中神經纖維分布均顯著低於對照組。此外，近90％ALS患者的皮膚中存在直徑大於1.5μm的局部軸索腫脹，其中較大的腫脹主要分布在表皮的基底層附近，在其他小纖維神經病中也可出現，並且形態上與作為ALS組織病理學特點的運動軸索球狀體類似。ALS患者小腿遠端表皮和真皮中神經纖維密度的減少以及皮膚中小感覺纖維軸索的局部腫脹現象共同揭示了ALS在疾病早期存在顯著的感覺神經遠端軸索改變，其機制可能與引起運動神經元發生神經變性的過程類似。
ALS患者小腿遠端IENFD的減少與年齡呈正相關，這可能與年齡相關性皮膚神經分布減少的累加效應有關。其他可能影響ALS患者IENFD的因素目前尚有爭議。Truini等對24例不同部位起病的ALS患者進行研究發現，脊髓起病的ALS患者小腿遠端IENFD低於正常值，而延髓起病患者的IENFD則正常，提示ALS的小神經纖維損害與起病部位密切相關，僅脊髓起病的ALS患者存在與疾病相伴隨的小纖維神經病。研究者猜測ALS感覺系統的損害與運動系統受累是伴隨發生的，意味著延髓起病的患者可能有三叉神經表皮內神經纖維的丟失，或當疾病波及脊髓節段時也可出現遠端分布的小神經纖維減少。然而其他研究則指出，雖然75.4％的ALS患者存在表皮內神經纖維丟失，提示大部分ALS患者在疾病早期即出現小纖維損害，但IENFD的減少與疾病的起病部位、病程、表現形式、基因型、嚴重程度等均無明顯關係。
（二）角膜共聚焦顯微鏡檢查（corneal confocal microscopy，CCM）
角膜是人體中神經分布最為密集的組織，包含大量的感覺和自主神經纖維。CCM是一項能夠在活體微觀水平上定量觀察角膜小感覺纖維分布的快速、非侵入性的眼科成像技術，被應用於多種周圍神經病軸索損害的分析，包括遺傳性感覺自主神經病、腓骨肌萎縮症1A型、Fabry病、特發性小纖維神經病以及糖尿病神經病變等，具有無創、高度可重複性和耐受性強等優勢。
Ferrari等首次將CCM應用於散發性ALS患者，發現患者角膜的小纖維神經數量和分支均明顯低於對照組。定量分析結果顯示，ALS患者角膜神經纖維的平均彎曲度增加，總長度及分形維數減少，證實ALS患者存在角膜感覺神經損害，且損害程度與延髓區域的功能障礙評分顯著相關。這一發現與過去的臨床、病理和神經生理學研究結果一致，即ALS的神經變性過程超出了臨床診斷所依賴的運動神經系統，具有感覺神經的亞臨床受累，並提示散發性ALS與一種叫做面部起病的感覺和運動神經元病（facial-onset sensory and motor neuronopathy，FOSMN）的罕見病具有關聯性。FOSMN的特點是以面部（三叉神經分布區）感覺症狀起病，慢性進展出現延髓和上肢肌肉的無力及萎縮，有研究認為FOSMN症候群是ALS的一種罕見亞型。
（三）神經病理
成年男性脊髓腰5節段運動神經元柱中神經胞體（cytons）的直徑分布呈現3個遞增的峰值，分別記為小（small，Cs）、中（intermediate，Ci）、大（large，Cl），而腰5節段神經根中有髓軸索（axons）的直徑分布則呈2個遞增的峰值，即中（intermediate，Ai）和大（large，Al）。對7例確診為ALS的死亡患者進行屍檢後發現，背根神經節細胞的Cl峰及後根有髓軸索的Al峰數量明顯減少，不伴有相應Cs、Ci、Ai峰的增加，腰5脊髓背根神經節中大神經元胞體和後根軸索較對照組分別減少54％和27％，提示ALS存在大的傳入神經受累，與研究中觀察到的α運動神經元優先受累的現象一致，但受累程度較運動神經元低。動物實驗中也觀察到類似的現象，表達人SOD1突變基因（hSOD1-G93A）的小鼠脊髓除了呈現出典型的運動神經元及軸索破壞外，還存在顯著的感覺神經系統損害，包括背根神經節神經元中大量空泡的形成和線粒體腫脹，以及後根軸索破壞、髓鞘變性和巨噬細胞浸潤。在發病後第80天對SOD1G93A基因突變小鼠進行定量分析，發現其後根軸索數量較對照組下降53％，提示突變SOD1介導的神經損害在動物中並不局限於運動神經系統。
約70％-90％的ALS患者腓腸神經活檢存在病理學異常，主要表現為軸索萎縮、變性、缺失及再生。軸索萎縮和消失使ALS患者在單個神經束中軸索的數量和密度均較健康人低，其中粗有髓纖維較細有髓纖維更易受累，粗有髓纖維所佔比例下降73％，而細有髓纖維則僅減少23％，軸索直徑分布曲線峰值左移。腓腸神經橫斷面半薄切片的光鏡分析和單纖維分析均可觀察到軸索變性和再生，可見再生的薄髓纖維和軸索叢。雖然單纖維分析也可觀察到髓鞘不規則、輕度節段性脫髓鞘以及髓鞘再生的現象，但這一變化更趨向於在軸索病變或神經元病變的基礎上，損傷的軸索與施旺細胞相互作用所致繼發性的節段性脫髓鞘，並最終進展為神經纖維的變性壞死。1991年，Heads等提出的假說可以解釋上述現象，即ALS早期出現進行性加重的背根神經節神經病，首先累及最大的神經元，並依次進展為軸索萎縮，繼發性的脫髓鞘及髓鞘再生，最終導致軸索變性消失。
眾多研究發現，ALS具有感覺神經系統受累的表現，但範圍和程度均小於運動神經系統。以下假說或許可以解釋這種現象：首先，與較小的纖維相比，具有更高代謝需求的大神經纖維可能更易受到神經變性的影響。這一觀點的提出是基於小運動神經元較大運動神經元不易發生神經變性的理論，以此類推，得益於較小的直徑和代謝需求，A-β感覺神經元可能比α運動神經元更難發生神經變性。這也可以解釋腓腸神經活檢中粗有髓纖維較細有髓纖維損傷程度更重的現象。此外，作為又一項被廣泛研究的ALS致病機制，線粒體興奮毒性對運動神經元的影響可能大於感覺神經元。
四、小結
ALS的致病機制尚不明確，目前認為與穀氨酸興奮毒性、自由基的產生、胞質蛋白聚集、SOD1的作用、線粒體功能障礙及神經絲在胞內聚集導致軸突運輸過程的破壞等有關，這一系列複雜的相互作用最終導致了運動神經元變性。ALS感覺系統受累的機制很可能與其運動系統受累機制存在交叉，未來還需要更多的研究繼續深入探索這一課題，尤其是尋找病理方面的肯定證據，並從分子水平上解釋這一現象的確定機制，為ALS的病因研究提供新的思路。對於臨床醫生，在診治過程中應充分考慮ALS患者可能存在感覺異常的情況，不能僅憑感覺異常的症狀或肌電圖表現就輕易否定ALS的診斷，以免延誤患者的病情及治療。
中華神經科雜誌 2017年3月第50卷第3期