縮合反應丨縮合反應機理

2021-02-19 博普智庫

ZK作者/ 伯格

編輯/ ZK主創們

縮合反應概述

縮合反應的含義廣泛,兩個或多個有機化合物分子通過反應形成一個新的較大分子的反應或同一個分子發生分子內反應形成新的分子都可稱為縮合。

反應過程中,一般同時脫去一些簡單的小分子(如水、 醇), 也有些是 加成縮合, 不脫去任何 小分子。 就化學鍵而言, 通過縮合反應可以建立碳-碳鍵以及碳-雜鍵。

縮合反應的機理主要包括親核加成-消除 (各類親核試劑對醛或酮的親核加成-消除反應), 親核 加成 (活性亞甲基化合物對α,β-不飽和羰基化合物的加成反應)、 親電取代、 環加成 ([4+2] 環加成,1,3-偶極環加成) 等。

縮合反應機理

一、電子反應機理

1.親核反應

(1)親核加成-消除反應

在形成新的碳-碳鍵的縮合反應中, 不同種類的親核試劑與醛、 酮的縮合反應多數屬親核加成-消除反應機理, 包括含有α-活性氫的醛或酮間的加成-消除反應、α-滷代酸酯對醛、酮的加成-消除反應,Wittig試劑對醛,酮的加成-消除反應、活性亞甲基化合物對醛,酮的加成-消除反應等。

① 含有α-活性氫的醛或酮間的親核加成-消除反應

含α-活性氫的醛或酮,在鹼或酸催化下的羥醛縮合反應屬親核加成-消除反應機理。一般講,由於醛,酮羰基的吸電子效應,醛,酮的α位氫質子具有弱酸性,它的pKa為19~20, 其酸性強度大於乙炔基中的氫質子 (pKa=25) 和乙烯基中的氫質子 (pKa=44), 因此, 具α位氫的醛、酮在鹼性條件下, 易失去一個氫質子而形成一個電子離域的穩定的負離子。

形成的碳負離子, 很快與另一分子醛, 酮中的羰基發生親核加成,生成鹼性氧負離子,進而獲得一個氫質子, 得到β-羥基醛或酮類化合物。同理,由於α-羥基醛或酮類化合物中α位氫質子具有弱酸性, 在鹼存在下, 極易與β位羥基發生脫水消除, 生成更穩定的α,β-不飽和醛酮。

前兩步均為平衡反應, 而鹼催化的脫水反應是關鍵步驟。芳醛與含有α-活性氫的醛、酮之間的縮合反應,芳醛的α-羥烷基化反應,Perkin反應的機理與此類同。

與鹼催化縮合不同的是, 在酸的存在下, 醛、酮分子中的羰基質子化並轉化成較穩定的烯醇式, 進而與另一分子質子化羰基發生親核加成, 生成質子化的加成產物, 然後經質子轉移,脫水消除生成α,β-不飽和醛酮。決定反應速率的是親核加成一步。

② α-滷代酸酯對醛、酮的加成-消除反應

α-滷代酸酯對醛、酮的縮合反應屬親核加成-消除反應機理。α-滷代酸酯與金屬鋅首先形成極性的有機鋅化合物, 然後有機鋅化合物中帶負電荷的酯α位碳原子向醛、酮的羰基發生親核加成, 形成環狀β-羥基羧酸酯的滷化鋅鹽, 再經酸水解而得β-羥基酯。 如果β-羥基酯的α-碳原子上具有氫原子, 則在溫度較高或在脫水劑 (如酸酐、 質子酸) 存在下脫水而得更穩定的α,β-不飽和酸酯。

Grignard反應的機理與此類同, 僅是反應底物與產物不同。

③ Wittig 試劑對醛、 酮的加成-消除反應

三苯基膦與有機滷化物作用生成季轔鹽-烴 (代) 三苯基滷化轔鹽, 再在非質子溶劑中加鹼處理, 失去一分子滷化氫可得 Wittig 試劑。 在 Wittig試劑中, 碳原子上帶負電荷,和碳相鄰的磷原子帶正電荷, 彼此以半極性鍵相結合, 保持著完整的電子偶, 這種化合物稱為內weng鹽 (ylide), 內weng鹽的磷原子因含有低能量的3d空軌道, 而碳原子上又具有孤立電子對的p軌道, 故形成一種p軌道和d軌道重疊的鍵, 即d-pπ共軛, 分散了α碳上的負電荷, 形成類烯式 (ylene) 結構。 

其帶負電荷的碳可對醛、 酮羰基作親核進攻, 形成內weng鹽或氧磷雜環丁烷中間體, 進而經順式消除分解成烯烴及氧化三苯膦。 反應產物烯烴可能存在(Z),(E) 兩種異構體, 分別由內weng鹽的蘇型和赤型消除分解而得。 如下式所示:

③ 活性亞甲基化合物對醛、酮的加成-消除反應

活性亞甲基化合物對醛、酮的加成-消除反應的機理, 解釋甚多, 主要有兩種: 一種是羰基化合物在伯胺、 仲胺或胺鹽的催化下形成亞胺過渡態, 然後活性亞甲基的碳負離子向亞胺過渡態發生親核加成, 再經脫氨而得產物。

另一種機理類似醛醇縮合, 反應在極性溶劑中進行, 在鹼催化劑存在下, 活性亞甲基形成碳負離子, 然後與醛、 酮縮合, 脫水而得產物。

(2)親核加成反應

活性亞甲基化合物對α,β-不飽和羰基化合物的加成反應屬於親核加成反應機理。一般認為, 在催化量鹼的作用下, 活性亞甲基化合物轉化成碳負離子, 進而與α,β-不飽和羰基化合物發生親核加成而縮合成β-羰烷基化合物。

2、親電反應

α-滷烷基化反應,α-羥烷基化反應(Prins反應)α-氨烷基化反應,Pictet-Spengler反應和β-羥烷基化反應等屬於親電取代反應機理. 如在α-滷烷基化反應中, 甲醛 (多聚甲醛)在氯化氫存在下, 形成一種穩定的正離子, 進而與芳環發生親電取代, 生成的羥甲基物在氯化氫存在下, 經SN2反應, 得到氯甲基產物。

References:

[1]《藥物合成反應》

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