丁香園 DXY 丁香醫生
開篇這張圖，是全球一些國家和地區的新冠肺炎發病率，縱軸是每一百萬人中的確診人數，橫軸是時間進度。
圖片來源：Our World in Data
目前，歐洲許多國家的發病率非常高，尤其是義大利和西班牙，每一百萬人中有超過 1000 名新冠肺炎患者。
雖然中國是最早出現疫情的國家，目前確診患者數量位列全球第五（截至 4 月 8 日），但是由於人口眾多，中國的發病率（紅色箭頭）並不在前列。
如果去除疫情重災區湖北的話，中國每百萬人中只有 11 名患者（藍色箭頭），甚至低於咱們的鄰居日本和韓國。
截至 4 月 8 日，中國累計確診人數為全球第五
圖片來源：丁香園丁香醫生疫情地圖
在疫情全球擴散的時候，東亞三國的發病率比歐美一些發達國家低了很多。
造成這一現象的原因有很多，也很複雜，包括各國的防控政策、民眾意識以及基礎醫療條件等。
而根據最近的一些研究表明，其中一個原因，可能與一支疫苗有關。
我們今天要講的事情，要從一個世紀前開始說起。
胳膊上的疤痕，可能帶來新的故事
1921 年的一天，一名男嬰出生在巴黎的一家醫院。這名男嬰非常不幸，他的媽媽在生完他之後不久就因為一種傳染病去世了，只能由他的外婆將他撫養大，然而，外婆同樣患有這種傳染病。
換句話說，這名男嬰一出生就暴露在巨大的疾病風險當中。按照以往的情況，他很可能也會被感染，也許會在不久之後夭折。
然而這個男嬰之所以被人們記住，是因為在這個時候，他接種了一種全新的疫苗。幸運的是，他在接種疫苗之後沒有得病，一直活了下來。
那時候他的家人並不知道，他所接種的這種疫苗，將是未來人類接種最多的疫苗之一。
男嬰的媽媽和外婆得的是肺結核，這是由結核桿菌引起的疾病，這種細菌在三百萬年前就已經出現了。
圖片來源：圖蟲創意
在十九世紀的歐洲，每年每一百人中就有一位會被肺結核奪去生命，這種情況在兒童中尤為嚴重。
英國倫敦的兒童醫院曾對一千多名死亡兒童的屍體進行解剖，發現有 45% 的患兒患有肺結核。
這種局面直到結核疫苗的問世，才開始扭轉。
發明這種挽救了無數兒童生命的疫苗的人，是法國的科學家 Albert Calmette 和 Camille Guérin，他們都來自微生物界大名鼎鼎的法國巴斯德研究所。
1907年，Calmette 和 Guérin 從一頭患有結核病的母牛乳汁內分離出了結核桿菌，並將這株細菌放在加了牛膽汁的馬鈴薯培養基中進行培養。
通過一代一代的培養逐漸降低結核桿菌的毒力，經過 13 年、超過 200 多次的動物試驗，他們終於得到了可以安全接種在人身上的結核菌株 。
為了紀念這兩位偉大的科學家，人們用他們姓氏的首字母加上這種桿菌（Bacillus）的首字母，組成了疫苗的名字——BCG（Bacillus Calmette-Guérin，卡介苗）。
法國科學家 Albert Calmette，1863～1933
圖片來源：wikipedia
卡介苗是人類歷史上接種最多的疫苗之一，根據 WHO 的建議，在結核病高度流行的地區，新生兒應當儘快接種卡介苗。
在結核病肆虐的年代，許多國家都將卡介苗列入了兒童普遍接種計劃當中。
不過在不同地區，卡介苗的效果不盡相同，有效率大約在 60～80% 之間，免疫效力大概能持續 10～20 年時間。
在中國的兒童免疫計劃當中，有兩針是新生兒出生後 24 小時內就需要接種的，一針是B肝疫苗，另外一針就是卡介苗。
現在一些人的上臂上會有一塊疤痕，這就是出生時接種卡介苗留下的烙印（並非所有人接種後都會留疤）。
當然，不同國家的接種卡介苗方式略有不同，比如日本用的是九針法，留下的疤痕就是淡淡的九孔。
所以坊間戲言，區分中國人和日本人最簡單的辦法就是看一個地方——上臂三角肌。
圖片來源：日本 BCG 製造株式會社
不過，卡介苗也是存在一些問題的。傳統的疫苗主要有兩種形式，一種是減毒活疫苗，另外一種是滅活疫苗，卡介苗屬於前者。
減毒的意思是這個疫苗的致病力相對於原始病原體已經大幅降低了，但並非完全沒有。
這樣做的好處是在疫苗注入正常人體內後，可以長時間起作用，一般只需接種一次。
但是缺點是，如果新生兒本身存在免疫缺陷，無法產生足夠的抗體，那麼減毒活疫苗可能會成為一針「毒藥」，有致病的風險。
因此，在結核病的低負擔國家，比如許多歐美國家，接種卡介苗的受益 / 風險比就沒那麼高了，因此在這些地方卡介苗不列入兒童普遍接種的疫苗名錄。
圖片來源：圖蟲創意
順便提一下，什麼叫做結核病的低負擔國家？按照 WHO 的標準，每 10 萬人中結核病發病人數在 20 人以下的屬於低負擔國家，以上就是高風險國家。
目前，全球有 30 個結核病高風險國家，佔據了每年結核病新發病例的 87%。
而在低風險國家，由於新增結核病例少，尤其是兒童病例，因此這些國家逐漸停止卡介苗的兒童普遍接種計劃，改為自願接種。
而幾十年的疫苗接種經驗告訴我們，當一種兒童疫苗從國家強制的普遍接種變為自願接種時，接種率往往就會大幅下降至個位數，甚至更低。
中國人和日本人胳膊上因接種留下來的疤痕，在歐美人身上是很少看到的。
新研究：普遍接種卡介苗的國家
新冠病死率更低？
這次新冠疫情全球肆虐，各國科研人員都在爭分奪秒地研發新冠疫苗。
畢竟初步控制疫情可以靠國家的嚴格隔離和做好個人的衛生工作，但長遠來看，還是需要依靠疫苗。
從原理上說，卡介苗預防的是結核桿菌，而結核桿菌是一種細菌，跟病毒是八竿子打不著的關係。
所以一開始，沒人會把卡介苗跟新冠病毒聯繫在一起。然而最近流行病學統計出來的一些數據，讓人們不得不著重關注這個發明了一個世紀的老疫苗。
圖片來源：圖蟲創意
3 月 24 日，紐約的科研人員在預印本論文平臺 MedRxiv 上發表了一篇論文，在對 178 個國家的新冠肺炎數據進行分析後發現：
比較每一百萬人中的新冠肺炎確診數和病死數，普遍接種卡介苗的低收入國家患者數量較低，中上收入和高收入的國家較高。
而一些其中從來沒有推廣過卡介苗的國家，如美國和一些歐洲國家如義大利、比利時和荷蘭等，發病率則要更高一些。
在沒有普遍接種卡介苗的國家中，新冠肺炎死亡率（病死人數/百萬人）更高一些
圖片來源：參考文獻 1
而在病死率方面，差異同樣顯著。
在 55 個有實行卡介苗普遍接種的中高收入和高收入國家中，每百萬人中死於新冠肺炎的人數是 0.78 人。
相比之下，同樣是中高收入和高收入、但未普遍接種卡介苗的國家，這個數字是 16.39 人。
因此研究人員認為，普遍的卡介苗接種和其他措施，也許可以減緩新冠病毒的傳播風險。
我們再結合卡介苗接種地圖看看。
土黃色是實行普遍接種的國家，紫色是過去有普遍接種、但是現在已經停止的國家，橙色是從未實行普遍接種的國家。
圖片來源：參考文獻 2
根據 WHO 的統計，中日韓三國的卡介苗接種率在 98～99% 左右，而在目前疫情比較嚴重的美國和西歐國家，有很多都是現在沒有普遍接種卡介苗的國家。
這裡可以舉幾個歐洲的例子說明，例如西班牙和葡萄牙，這兩個國家是相鄰的，葡萄牙從 1965 年到 2017 年一直實行卡介苗普遍接種，而西班牙在 1981 年之後就改為自願接種。
截至 4 月 5 日，西班牙確診新冠肺炎 131646 人，死亡 12641 人；葡萄牙累計確診 11278 人，死亡 295 人。每百萬人中，西班牙的確診人數是葡萄牙的 2.6 倍，死亡人數更是高出了將近 10 倍。
幾乎全民接種卡介苗的葡萄牙，新冠死亡人數不到鄰國的 3%。
截至 4 月 6 日（作者自製圖）
數據來源：CDC · WHO · ECDC
還有一個特殊的例子，德國。
二戰後，德國被美英法蘇四國佔領，在 1949 年德國被分為美英法佔領的聯邦德國（西德）和蘇聯佔領的民主德國（東德）。
東德一直實行兒童卡介苗的普遍接種計劃，西德則從 1975 年開始改為自願接種。
根據目前的疫情情況，原西德地區的新冠肺炎發病率顯著高於原東德地區。
圖片來源：Wikipedia
放眼全球，下圖是全球各個國家每百萬人中死於新冠肺炎的人數統計，顏色越深，百萬人中死於新冠的人數就越多。
圖片來源：Our World in Data
如果我們結合上面那張卡介苗接種地圖進行對比，如歐洲的一些鄰國：英國和愛爾蘭、西班牙和葡萄牙、瑞典和挪威、義大利和東歐鄰國……
在歐洲，疫情影響最嚴重的國家與沒有普遍接種卡介苗的國家之間似乎有很大的重疊。
看完歐洲，再看南美，厄瓜多是南美少數沒有實施卡介苗普遍接種的國家。
對地理不熟悉的朋友可能不知道，南美洲的地圖裡，到底哪個國家是厄瓜多？
沒事，我相信你僅通過看顏色就能把它找出來。
縱觀全球幾個月以來的抗疫戰爭，似乎少有某一種藥物或者某一種防控措施，能顯現出像卡介苗這樣大的影響。
可能的解釋：增強非特異性免疫
從目前的研究結果來看，接種卡介苗和降低新冠肺炎風險確實存在相關性。
不過，我們需要強調的一點是，相關性不等同於因果關係。
這就像到了夏天冰淇淋銷量增加，另外大家因為天熱空調用的多，電力消耗也大，但你不能說是因為冰淇淋賣得好導致居民用電量增加。
不過面對這個研究結果，科研人員還是非常想知道，為什麼卡介苗的接種，可能會影響到新冠肺炎的發病率和死亡率？
圖片來源：圖蟲創意
讓我們回到疫苗本身。這裡需要先簡單地說明一下疫苗的原理。一些老百姓會把疫苗和抗體混為一談，但其實這是兩種不同的東西。
健康人群在感染細菌或病毒之後，體內自然會產生抗體，這些抗體會間接殺死或者抑制病原體。
但問題是，在我們的免疫系統殺死病原體之前，某些病原體可能會先殺死我們。因此，我們需要通過接種疫苗進行免疫，在真正的病原體到來之前做好準備。
疫苗的本質是抗原，但它沒有致病能力（或者致病力非常低），接種疫苗可以讓人體產生抗體，部分淋巴細胞分化出記憶細胞，等到下次這種病原體來臨時，這些記憶細胞就可以更快更多地製造出抗體，迎戰相應的病原體。
圖片來源：Biological Science
這種只針對某種病原體的免疫，我們稱之為特異性免疫（specific immunity）。
通常來說，疫苗的預防是一對一的關係，比如麻疹疫苗只能預防麻疹，流感疫苗只能預防流感。
有些疫苗是聯合疫苗，比如五聯疫苗，可以同時預防白喉、破傷風、百日咳、脊髓灰質炎和B型流感嗜血桿菌五種病原體的感染。
但預防範圍也僅限標註出來的病原體，不會出現原本是針對B肝病毒的疫苗，還能預防C肝病毒的情況。
然而最近幾年，有科研人員發現，卡介苗這個發明已經一個世紀的老疫苗，除了可以通過特異性免疫對抗固定敵人——抗結核桿菌以外，它還可能存在增強人體的非特異性免疫（也叫先天性免疫，innate immunity）作用。
先天性免疫是我們與生俱來的護盾，包括我們的皮膚黏膜屏障和固有免疫細胞（如巨噬細胞、自然殺傷細胞等）等，它屬於來者通殺的免疫機制。
先天免疫通常不像特異性免疫那樣存在記憶。然而有科研人員發現，卡介苗能在人體皮膚中存活較長時間，它不僅能觸髮結核桿菌的特異性記憶 B 細胞和 T 細胞，還能長時間刺激固有免疫細胞。
圖片來源：圖蟲創意
簡單來說，卡介苗可以增強人體對於某些病毒的免疫力。
這是理論層面的，但卡介苗的實際效果，還需要更多的證據來證實。
目前已有的一些研究表明，卡介苗接種可以誘導人體產生針對其他病原體的保護，包括呼吸道合胞病毒、黃熱病、單純皰疹病毒和人乳頭狀瘤病毒等。
而在更大的層面上，根據 2016 年在國際雜誌 BMJ 上發表的一項研究顯示，通過對 34 個出生隊列的研究結果發現，卡介苗接種可以降低 5 歲以下兒童 30% 的全因死亡風險。
保持希望，但也要尊重科學
總結一下目前的信息：
● 我們知道卡介苗的普遍接種和新冠肺炎風險降低存在較強的相關性；
● 我們知道卡介苗可以增強人體對一些病毒的抵抗力；
● 我們不知道卡介苗是如何影響新冠病毒的複製和傳播。
要解答這些未知問題，必須通過更多的研究。
目前，多國已經開展卡介苗對於新冠預防的臨床試驗了。
荷蘭兩周前在全國 8 家醫院招募 1000 名醫護人員參加卡介苗接種的臨床試驗，主要觀測醫護人員因感染而缺勤的情況是否有變化，隨後澳大利亞、英國和德國也開展了類似的臨床試驗。
這些研究之所以選擇醫護人員作為受試者，是因為考慮卡介苗相對來說是一種較為成熟的疫苗，而醫護人員又是疫情期間感染率最高的群體（沒有之一）。
因此，研究人員希望通過這種方法優先為 TA 們提供一種可能的保護措施。
新冠疫情期間的卡介苗臨床試驗
圖片來源：Clinicaltrials.org
但是，目前並不建議普通人嘗試接種卡介苗來預防新冠病毒感染，因為我們目前無論對於新冠病毒本身、還是卡介苗如何新冠病毒，都存在很多的未知。
首先，卡介苗對最需要它的患者可能未必有效。
在這次疫情中，60 歲以上老年人的病死率遠高於年輕人，然而，疫苗對老年人卻未必能起到保護作用。這並非疫苗的問題，而是免疫系統的問題。
疫苗的作用是刺激人體免疫系統產生抗體進行防禦，而老年人的免疫系統退化了，對疫苗的反應不佳，無法產生足夠的抗體。
這就像為什麼小孩子打B肝疫苗效果很好，但中老年人常常接種幾針才能產生抗體。除了產生抗體的能力以外，老年人的非特異性免疫功能也不如年輕人強大。
其次，接上一個問題，卡介苗理應最有效的應該是兒童和年輕人，那麼在普遍接種卡介苗的國家，這部分人群的病死率理論上應當比沒有普遍接種的國家低。
然而在這個問題上，目前觀測到的數據出現了一些分歧。
如果我們對比中國和西班牙的數據，我們會得到肯定的回答——西班牙 10～19 歲新冠肺炎患者的病死率大約是中國的兩倍（0.45% vs 0.20%）。
但當我們對比中國和義大利的數據，卻發現雖然義大利的新冠患病率高於中國，但是年輕人的病死率卻與中國沒有明顯區別。
韓國、中國和義大利不同年齡段的新冠肺炎病死率
圖片來源：McKinsey
綜上所述，卡介苗對於新冠疫情究竟能起到怎樣的作用，目前仍不明確。
我們當然希望卡介苗能夠起到一定的作用，畢竟現在離真正的新冠疫苗問世還有很漫長的時間，而這針成本極低的疫苗如果有一定作用的話，對於全世界人民來說都是好事。
如果卡介苗真能有效抵抗新冠病毒，那麼一些國家可能已經早就實現了「群體免疫」。
但於此同時，我們也必須尊重科學。如同加繆在《鼠疫》一書中寫的——「人類能在這場鼠疫和生活的賭博中，贏得的全部東西，就是知識和記憶」。
人類幾千年與傳染病的抗爭史告訴我們，只有科學才能戰勝疾病。我們不能僅憑流行病學的初步證據就急於嘗試推廣卡介苗接種。
不同國家的感染率和病死率為何差異巨大？
這針百年疫苗，是否能有效對抗新冠病毒？
胳膊上那個小小的疤痕，是否一直在默默地守護我們？
我們需要更多的研究才能回答這些問題。
這場戰爭，遠未結束。
本文授權轉載自 丁香園（dingxiangwang）
責編 gyouza
排版 瘦舌
封面圖來源 站酷海洛
參考文獻
1.Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study
2.Zwerling, A., Behr, M. A., Verma, A., Brewer, T. F., Menzies, D., & Pai, M. (2011). The bcg world atlas: a database of global bcg vaccination policies and practices. Plos Medicine, 8(3), e1001012.
3.Higgins JP, Soares-Weiser K, López-López JA, et al. Association of BCG, DTP, and measles containing vaccines with childhood mortality: systematic review. BMJ. 2016 Oct 13;355:i5170.
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