Science:細胞核就像一把尺子,可調整細胞對擁擠空間的反應

2020年10月20日訊/生物谷BIOON/---人體是一個擁擠的地方。在腫瘤形成過程中，當對細胞生長和增殖的調節失效時，這種擁擠的情況就變得更加嚴重。在擁擠的環境中處理空間不足的問題，給細胞帶來了挑戰。對於免疫細胞來說尤其如此，它們的任務是在組織中巡邏，這會導致它們在移動時經歷急性和持續的變形。儘管自19世紀以來，組織擁擠的變化和相關的細胞形狀改變已被病理學家稱為晚期腫瘤的關鍵診斷特徵，但這些改變對癌症和免疫細胞生物學的影響仍不清楚。此外，細胞是否能檢測到並適應性地應對擁擠空間中的變形還不得而知。

在一項新的研究中，為了測試細胞具有檢測和應對環境引起的它們的形狀發生變化的能力的假設，來自來自奧地利、英國、法國、瑞士、俄羅斯和美國的研究人員構建出人工微環境，用於模擬腫瘤細胞和免疫細胞在擁擠的組織中經歷的情形。通過結合動態限制、力測量和活細胞成像，他們能夠定量確定細胞在它們的形狀受到精確控制的物理擾動時所作出的反應。相關研究結果發表在2020年10月16日的Science期刊上，論文標題為「The nucleus acts as a ruler tailoring cell responses to spatial constraints」。

圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba2894。

這些研究人員的研究結果顯示，儘管細胞對壓縮力具有驚人的抵抗能力，但是當它們在特定高度下變形時，它們會監測自身的形狀，並產生積極的收縮反應。值得注意的是，他們發現，這是通過細胞監測它的最大內部區室---細胞核---的變形來實現的。他們確定細胞核為細胞提供了一個精確測量它的變形程度的方法。一旦細胞擠壓超過了細胞核的尺寸，這就會引起邊界核膜（bounding nuclear envelope）的展開和伸展。當核膜達到完全展開的狀態時，收縮反應就開始了。核膜及其膜的機械狀態的轉變允許從內部膜儲存中釋放鈣，並激活鈣依賴性磷脂酶cPLA2。已知cPLA2作為核膜張力的分子傳感器起作用，而且也是信號轉導和代謝的關鍵調節因子。激活的cPLA2催化一種稱為花生四烯酸（arachidonic acid）的Ω6脂肪酸的形成，而花生四烯酸除觸發其他過程外，還能增強肌球蛋白II的三磷酸腺苷酶活性。這誘導肌球蛋白皮層（actomyosin cortex）的收縮性，產生推力來抵抗物理擠壓，並在「逃避反射」機制中迅速將細胞擠出它所在的擁擠的微環境。

雖然細胞核傳統上被認為是一個被動的遺傳物質倉庫，但是這項新的研究將它確定為一個主動的區室，它能迅速地將機械輸入轉化為信號輸出，並且它的膜在這種傳感功能中起著關鍵作用。細胞核能夠通過產生一種用來改變細胞行為的信號來檢測和應對環境施加的擠壓。這種現象在確保細胞（比如腫瘤中的免疫細胞）能夠適應、存活並有效地在擁擠和機械異質的微環境中移動方面發揮了關鍵作用。表徵細胞核擠壓引發的全部信號有可能闡明細胞對其機械環境的信號轉導、表觀遺傳適應和代謝適應的機制，這也是未來研究的一個令人興奮的方向。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.A. J. Lomakin et al.The nucleus acts as a ruler tailoring cell responses to spatial constraints. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba2894.

2.Zhouyang Shen et al. A cellular sense of space and pressure. Science, 2020, doi:10.1126/science.abe3881.