腦科學日報:與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常

2020-12-17 百家號

1，Science | 張峰等開發體內Perturb-Seq技術手段揭示與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常

來源：BioArt

全外顯子測序（WES）分析揭示出大量與神經發育疾病風險相關的新的功能喪失變異，包括自閉症和神經發育遲緩（ASD/ND），與全基因組關聯研究（GWAS）確定的常見變異相比，這種新發現的風險變異通常具有較大的效應效能、較強的滲透性，並且發生在基因編碼區域，因此為疾病建模和機理研究提供了非常關鍵的切入點。

11月27日，來自Broad研究所的Xin Jin、Aviv Regev、張峰和Paola Arlotta在Science雜誌發表文章In vivo Perturb-Seq reveals neuronal and glial abnormalities associated with autism risk genes，研發出一種體內大規模遺傳功能研究技術Perturb-seq：首先利用CRISPR-Cas9在35個ASD/ND新發風險基因中引入移碼突變，隨後轉染進子宮內發育的小鼠大腦中，然後對出生後大腦中受到幹擾的細胞進行單細胞RNA測序。測序分析從神經元和膠質細胞類中鑑定出細胞類型特異和進化保守的基因模塊。這些風險基因的擾動會影響到神經發育過程中反覆出現的基因模塊和細胞類型，證明這些風險基因對關鍵細胞過程的影響。用這個高通量方法一次性檢測了35個自閉症基因，並且檢測他們在不同的腦細胞態裡的功能。

2，Nature子刊：浙江大學段樹民院士團隊揭示神經病理性疼痛發生的關鍵腦區

來源：浙江大學腦科學與腦醫學學院

圖註：LPBN環路調控生理性和病理性疼痛機制模式圖

11月25日，浙江大學段樹民院士團隊在 Nature Communications 雜誌發表了題為：Parabrachial nucleus circuit governs neuropathic pain-like behavior 的研究論文。

研究團隊利用神經病理性疼痛模型（CPN）小鼠，結合在體神經元鈣信號檢測、電生理、光遺傳學及行為學檢測等，發現LBPN穀氨酸神經元的活動不僅對神經痛和生理性痛的傳遞都至關重要，也是產生神經痛的充分和必要的條件。而只佔LPBN神經元10%的GABA能神經元則對神經痛的發生和傳遞起到關鍵的門控作用。該研究不僅為深入理解神經痛發病機制具有重要意義，也為神經痛的臨床幹預提供重要的新靶點。

3，Science子刊詳解：臨床試驗表明靶向GD2的CAR-T細胞有望治療神經母細胞瘤

來源：轉化醫學

在一項新的研究中，來自英國大奧蒙德街兒童醫院和倫敦大學學院等研究機構的研究人員開發出一種旨在靶向癌性腫瘤的新型CAR-T細胞療法，它在患有神經母細胞瘤（一種罕見的兒童癌症）的兒童身上顯示出有希望的早期結果。相關研究結果發表在11月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2–chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma」。

在這項新的研究中，患者自身的T細胞經改造後表達靶向GD2表面蛋白的CAR分子，由此產生的CAR-T細胞稱為GD2 CAR-T細胞。GD2在幾乎所有神經母細胞瘤細胞的表面上高表達，但在健康細胞中極低表達。研究發現，當使用充足劑量的GD2 CAR-T細胞時，這種治療能誘導部分接受治療的患者的腫瘤迅速縮小。這些效果是短暫的。重要的是，在所有患者中，CAR-T細胞沒有對表達GD2分子的健康組織造成任何有害的副作用。

4，【Nature】首次！科學家發現腸道菌群與人類免疫細胞動力學的直接聯繫

來源：轉化醫學網

近日，紀念斯隆·凱特琳（MSK）癌症中心的研究人員發現：血液中不同類型免疫細胞的濃度隨著腸道內細菌菌株的改變而發生變化。研究首次揭示了腸道菌群與人類免疫細胞動力學的直接聯繫。

研究於11月25日發表在《自然》雜誌，題為「The gut microbiota is associated with immune cell dynamics in humans」。這一多學科團隊首次證明腸道微生物群直接塑造了人類免疫系統的構成。

5，通過序貫治療，大幅縮短抗抑鬱藥維持治療時長

來源：醫脈通精神科

抑鬱症的序貫治療是一類包括兩個階段的強化抗抑鬱治療手段，如首先使用抗抑鬱藥治療達到完全或部分臨床治癒，隨後開展認知行為治療（CBT），聯用或停用抗抑鬱藥。11月25日，研究者Jenny Guidi及Giovanni A. Fava在JAMA Psychiatry在線發表了一項系統綜述及meta分析，基於近年來出現的新證據，對2016年的一項探討抗抑鬱藥序貫心理治療預防抑鬱症復燃/復發的meta分析進行了更新。

本項納入17項隨機對照研究的meta分析顯示，對於急性期抗抑鬱藥治療達到完全或部分治癒的抑鬱症患者，序貫開展心理治療（如正念認知治療[MBCT]）者復燃/復發風險較對照組（如常規治療）顯著更低，其機制可能為減少殘留症狀和/或提高心理幸福度。此外，序貫心理治療時減停抗抑鬱藥與維持用藥的復燃/復發風險無顯著差異。本項分析對既往針對復發性抑鬱患者的序貫治療流程進行了更新。基於最新流程，抗抑鬱藥治療時長（不含停藥所需時間）可縮短至3個月。

6，通過行為振蕩揭示人際社會互動中行為節律同步

來源：浙江師範大學汪俊教授團隊

合作與競爭條件下行為振蕩結果比較

浙江師範大學汪俊教授帶領其研究團隊開展了人際社會互動中行為振蕩蕩的研究，研究成果發表在Psychonomic Bulletin & Review期刊上。該研究是首個考察複雜的人際社會互動中行為節律同步的研究，為快速擴展行為振蕩研究領域研究提供了新的思路。除此之外，將神經振蕩與行為振蕩的研究結果相結合，有利於我們從多角度更加全面地了解人際合作互動的機制。

研究結果表明，合作過程中個體的行為波動在theta頻段上同步，這與以往超掃描研究中所發現的合作中theta頻段腦間同步一致。此外，該研究還發現合作過程中theta頻段的行為同步與合作得分、兩名被試在實驗過程中的關係（領導者—追隨者）有顯著相關，表明theta頻段的行為同步可以用於預測合作表現和模式。

7，JCEM：骨質疏鬆症與帕金森氏病風險的關係

來源：梅斯神經

骨質疏鬆症和帕金森氏症（PD）經常並發，即使是早期PD患者，其骨密度水平也可能降低。這可能意味著骨質疏鬆症與較高的PD風險有關。

近日，內分泌和代謝性疾病領域權威雜誌Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism上發表了一篇研究文章，該研究旨在明確骨質疏鬆症患者隨後患PD的風險是否升高。研究結果表明，骨質疏鬆症與PD風險增加有關，尤其是女性。

8，副作用顯著，自閉症相關基因療法試驗被叫停

來源：BioArtReports

天使綜合症是一種神經發育疾病，其特徵是智力障礙、軀體的平衡和運動問題、癲癇、睡眠問題和自閉。一項針對天使綜合症的基因療法臨床試驗被按下了「暫停鍵」，原因是兩名參與者暫時喪失了行走能力。專家認為，保證受試者的安全是很重要的，這有助於該療法以及其他類似療法的開發。

今年2月，位於美國加州Novato的生物製藥公司Ultragenyx聯合佛羅裡達州的生物初創企業GeneTx啟動了該臨床研究，以評估他們開發的基因療法的安全性。接下來，公司計劃將藥物的最大劑量限制在一個範圍內，在這個範圍內，藥物可以改善患者的症狀，但不會導致腿部乏力等副作用。他們還打算改變給藥方式，使藥物不會在注射部位積聚。給藥時，他們會讓病人頭朝下，以使藥物更有效地流向大腦，在恢復研究之前，公司將尋求美國食品和藥物管理局（FDA）的批准。

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1，腦科學日報：有關愛情抉擇的神經環路；感受著你的感受的電子皮膚

2，腦科學日報：喚醒焦慮恐懼的神經元；音樂訓練與抑制控制的關係

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    新技術揭示與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常 作者：小柯機器人 發布時間：2020/11/29 22:08:27 美國哈佛大學Paola Arlotta等研究人員合作利用體內Perturb-Seq技術，揭示出與自閉症風險基因相關的神經元和神經膠質異常
  • 《科學》:張峰團隊揭示與自閉症風險基因相關的神經元和膠質異常
    這種方法可以識別神經元和神經膠質細胞中的基因表達網絡，以此揭示ASD相關基因的新功能。 CRISPR-Cas技術與單細胞RNA測序的聯合 組織是複雜多樣的，包含多種細胞類型。細胞內有成千上萬的基因與人類疾病相關，而這些基因的破壞可能會影響組織中任何一個甚至所有的細胞。
  • Science|識別基因功能的新技術Perturb-Seq並揭示自閉症風險基因
    導讀頂級期刊《Science》發布張峰等團隊的最新研究進展，他們開發一種新的體內大規模遺傳功能研究技術Perturb-Seq，可同時研究生物體內不同細胞類型中不同基因的功能，並篩選了幾十個與自閉症相關的基因，揭示了相關的神經元和膠質細胞異常。
  • 重新認識大腦「中間神經元」|腦科學頂刊導讀024期
    ，幹擾該基因的表達與神經發育障礙（例如Phelan-McDermid症候群、自閉症譜系障礙和精神分裂症）相關。神經皮質和海馬中大多與SHANK3相關的研究都關注於錐體神經元的障礙。然而，GABA能中間神經元同樣也接受興奮性傳入，可能也是構成性SHANK3幹擾的靶點。本研究利用亞細胞解析度雙光子顯微鏡觀察清醒小鼠的前額葉皮層微環路。重點關注了能夠截短SHANK3基因且與皮質功能障礙相關的無義R1117X突變，該突變體在頂端樹突棘中具有異常升高的鈣瞬變。
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    （左）在諸如炎症條件下，星形膠質細胞和小膠質細胞釋放促炎因子；（中）促炎因子上調神經元和星形膠質細胞中的IFITM3的表達，增加γ-分泌酶活性和Aβ產生；（右）Aβ作為抗細菌/病毒蛋白發揮部分免疫功能。反過來，Aβ進一步增加AD發生的風險。在組織病理學上，阿爾茨海默病(AD)的特徵是腦中存在細胞外斑塊和細胞內神經原纖維纏結。
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