緊急授權-JAK抑制劑巴瑞替尼獲批用於新冠-附合成路線

引言

2020年11月19日，禮來製藥與因賽特醫療（INCYTE）共同宣布，美國食品藥品監督管理局(FDA)批准禮來製藥巴瑞替尼的EUA（緊急使用授權），與瑞德西韋聯用後用於成年住院患者、2歲及以上的兒童住院患者，這些患者為疑似或實驗室確診的2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病例並需要輔助供氧、侵入性機械通氣或體外膜氧合(ECMO)。

巴瑞替尼

巴瑞替尼（Baricitinib, Olumiant）是由禮來製藥和因賽特醫療（INCYTE）共同開發的可口服的 JAK1 和 JAK2 抑制劑。此前，巴瑞替尼2mg劑型已於2017年2月在歐洲批准上市，2018年6月在美國批准上市，但適應證為對一種或多種TNF 抑制劑療效不佳的類風溼關節炎患者。2019 年7月1日，國家藥品監督管理局 (NMPA) 正式批准了艾樂明（巴瑞替尼片）2 mg片劑用於治療成人中重度活動性類風溼關節炎。

ACTT-2臨床實驗

支持本次緊急授權使用的為臨床試驗(ACTT-2)數據。ACTT-2試驗由美國國立衛生研究院(NIH)下屬國家過敏和傳染病研究所(NIAID)發起的。所有患者都接受了試驗醫院的標準支持治療。本次EUA的推薦劑量為每日一次服用巴瑞替尼4mg14天或達到出院標準。研究數據表明，接受巴瑞替尼聯合瑞德西韋治療的患者比瑞德西韋單藥的患者中位恢復時間由8天縮短至7天。巴瑞替尼聯合瑞德西韋患者的第15天的臨床改善比較瑞德西韋單藥更佳。在第29天，23%的巴瑞替尼聯合瑞德西韋患者病情發展為需要輔助供氧（無創或有創）或死亡，低於瑞德西韋單藥(28%)組患者。在第29天，巴瑞替尼聯合瑞德西韋的患者死亡率為4.7%，瑞德西韋單藥組為7.1%，相對降低35%（KM預測29天死亡率差異比：-2.6% ；95% CI-5.8%, 0.5%）。已報告的巴瑞替尼聯合瑞德西韋的不良事件和嚴重不良事件比例分別為41%和15%，低於瑞德西韋單藥48%和20%。巴瑞替尼聯合瑞德西韋的感染與靜脈血栓栓塞(VTE)的發生率為6%和4%，瑞德西韋單藥組數據為10%和3%。沒有在接受巴瑞替尼治療的患者中發現新的安全性信號。

巴瑞替尼合成路線一覽

US20070135461

該路線為Incyte公司首次報導的巴瑞克替尼的合成方法（W02009114512)，並對巴瑞克替尼的結構進行專利保護。該路線製備關鍵中間體2-[1-(乙基磺醯基)-3-氮雜環丁亞基]乙腈的步驟較長，使用的氰甲基磷酸二乙酯價格較高，導致該片段成本過高。後續反應使用2-(三甲基矽）乙氧基甲基保護時需要使用氫化鈉，工藝放大操作危險性大。而且脫去2-(三甲基娃)乙氧基甲基保護基需要兩步反應，效率較低，工藝成本較高。

該路線同樣以3-羰基-氮雜環丁烷1為起始原料，在鹼性條件下經Wittig-Horner反應得到烯烴中間體2，而後經脫Boc，磺醯胺化得到中間體4。而後，經親核加成得到硼酸酯中間體12，最終通過Suzuki偶聯反應得到目標產物。該路線在最後一步使用金屬催化劑Pd,可能引起API中金屬含量超標，這將導致 API的後處理增加很大的難度。

該路線以廉價易得的氰基乙酸反應得到中間體4，降低了路線成本，規避了NaH的使用，但是需要在甲苯中回流24小時，耗時過長。而後通過親核加成得到中間體15，鈀催化劑催化得到硼酸酯中間體12。最後經suzuki偶聯反應得到目標產物。

該路線對中間體4的合成方法進行了重新設計。以1-胺基-3-氯丙基-2-醇鹽酸鹽16作為起始化合物，經醯胺化、分子內親核取代得到醇中間體18。而後，經TEMPO，NaBr, 次氯酸鈉體系氧化得到酮中間體14。然後通過與三苯基膦乙腈的Wittig反應得到關鍵中間體4。該路線規避了強鹼的使用。此外，新戊二醇硼酸酯衍生物化合物19具備良好的穩定性和結晶性，較容易分離純化。

WO 2019/114258 Al

該路線首先通過水合肼與丙稀醛在氧氣氛圍下回流反應扣環，得到中間體22。而後二溴丙酮與乙二醇進行縮醛反應得到縮醛中間體25，而後在鹼性條件下親核取代，緊接著酸性條件下脫縮醛得到中間體14。最後通過Wittig-Horner反應，親核加成反應得到目標產物。該路線的優點在於完全規避了貴重金屬鈀催化劑的使用。

參考文獻

1. US20070135461

5. WO 2019/114258 Al

來源：CPhI製藥在線

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