2020-09-28 16:43 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
近日，北京大學心血管研究所冼勳德/劉國慶教授團隊在Circulation Research在線發表了文章Inactivationof Apoc3 by CRISPR/Cas9 Protects Against Atherosclerosis in Hamsters，應用CRISPR/Cas9技術，成功建立了擬人化的載脂蛋白C3（ApoC3）基因敲除倉鼠模型。這種動物的血漿甘油三酯（TG）減低，在餵飼高脂飼料後高密度脂蛋白（HDL）則增高，同時動脈粥樣硬化病變較野生型倉鼠明顯減輕，表明ApoC3基因敲除倉鼠是研究ApoC3作為人類心血管疾病靶點的理想模型。
載脂蛋白C3（ApoC3）是一種肝臟合成的分泌蛋白，主要功能是調節脂蛋白脂肪酶（LPL）介導的血漿TG降解。在近年的多項大宗臨床研究中發現，ApoC3與心血管疾病有明確的相關性，尤其是ApoC3失功能突變人群的心血管病發病率明顯降低。然而實驗研究只能在ApoC3轉基因小鼠中發現動脈粥樣硬化病變加重，而敲除ApoC3卻沒有動脈粥樣硬化保護作用。因此儘管臨床上已經將ApoC3作為降血脂的新靶點，針對ApoC3的反義核酸藥物Volanesorsen已經成功進入三期臨床試驗，但相關的實驗研究卻停滯不前。針對這個問題，美國密執安大學的研究團隊敲除了家兔的ApoC3。同樣在2020年9月，他們在心血管領域另一權威期刊ArteriosclrosisThrombosis and Vascular Biology（動脈硬化血栓和血管生物學雜誌）發表文章證實，家兔缺乏ApoC3可以明顯減輕動脈粥樣硬化病變。
倉鼠則是一種在脂代謝方面類似於人的小型嚙齒類動物，具有繁殖快，飼養簡易和費用低廉的特點，只是因為體外胚胎胚胎操作困難，遲遲沒有基因工程模型問世。北大醫學部冼勳德/劉國慶教授團隊在率先建立轉基因倉鼠模型的基礎上，近兩年來又成功構建了具有自主智慧財產權的LDL受體缺陷、卵磷脂-膽固醇醯基轉移酶（LCAT）缺陷以及ApoC2缺陷等倉鼠模型(相關文章分別發表於EBiomedicine2018，Metabolism 2019, Metabolism 2020，ATVB2020等主流雜誌)，形成了擬人化的壞膽固醇增高、好膽固醇減少和甘油三酯增高的人類脂代謝紊亂倉鼠模型系列，為心血管疾病的轉化醫學研究搭建了理想平臺。
為體現這些倉鼠模型的中國原創特色，該團隊以中國大城市命名這些倉鼠模型，包括中華倉鼠（GFP轉基因倉鼠），北京倉鼠（LDL受體敲除），上海倉鼠（LCAT敲除），長沙倉鼠（ApoC2敲除），石家莊倉鼠（ABCA1敲除），天津倉鼠（IDOL敲除），重慶倉鼠（ApoA5敲除），廣州倉鼠（IL10敲除）等。
此次CirculationResearch發表的ApoC3敲除倉鼠模型命名為深圳倉鼠。利用這種倉鼠模型，冼勳德/劉國慶團隊證明，敲除ApoC3不僅降低血漿甘油三酯，同時可以減輕動脈粥樣硬化病變，為進一步探索ApoC3對心血管疾病的作用機制奠定了基礎。
北京大學心血管研究所2017級碩士研究生郭夢夢和河北醫科大學2019級碩士研究生徐一童為論文共同第一作者。
原文連結：
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.120.317686
來源：BioArtReport
1980-2020
原標題：《【學術前沿】冼勳德/劉國慶團隊建立倉鼠模型證實載脂蛋白C3缺陷對動脈硬化的影響》
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