2019年3月16日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是結腸癌相關領域的研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
DOI: 10.1111/ajco.13133
近日，一項刊登在國際雜誌Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology上題為 「Allium vegetables are associated with reduced risk of colorectal cancer： A hospital-based matched case-control study in China」的研究報告中，來自中國醫科大學附屬第一醫院的研究人員通過對中國的男性和女性進行研究發現，攝入蔥蒜類蔬菜或會降低結直腸癌的發病風險，蔥蒜類蔬菜包括大蒜、大蔥和洋蔥等。
文章中，研究者將833名結直腸癌患者與833名健康對照個體按照年齡、性別、居住地進行配對，隨後通過面對面的方式，利用有效的食物頻率調查問捲來收集參與者的人口及飲食相關資料信息。
研究者表示，相比攝入低水平蔥蒜類蔬菜的參與者而言，攝入高水平蔥蒜類蔬菜的成年人患結直腸癌的可能性會降低79%。值得注意的是，在這項研究中研究人員還發現了一種趨勢，即蔥蒜類蔬菜的攝入水平越高，其給個體帶來的保護作用越好。
總體而言，目前的研究結果表明，人們或許可以通過採取生活幹預的方式來有效預防結直腸癌的發生，後期研究人員還將進一步深入研究，探索其中所涉及的分子機制。
DOI: 10.1113/JP277648
一項發表在《The Journal of Physiology》上的最新研究表明運動可以延緩結腸癌細胞的生長。這項研究發現在短期的高強度間歇訓練（high intensity interval training，HIIT）後，結腸癌細胞的生長會變慢，這還會增加炎症信號。
過去很長一段時間裡，大家對運動的焦點主要在長期運動對身體的正面影響。但是這項研究表明一段短時間的HIIT也對身體有積極影響。進行HIIT後的變化表明反覆進行短時間高強度運動也許可以幫助對抗癌症。這些結果強調了進行常規訓練並維持運動的生活方式的重要性。
這項研究由昆士蘭大學和滑鐵盧大學的研究人員聯合完成，涉及完成一次HIIT或者接近4周12次HIIT的結腸癌倖存者。研究人員在他們完成一次HIIT或者12次HIIT後獲取了他們的血液樣品並進行分析，以研究結腸癌細胞的生長。重要的是在實驗室模擬結腸癌細胞在人體內生長的模型很困難，因此還需要在未來研究中在人體結腸癌細胞中驗證這些結果。
該研究第一作者James Devin說道：「我們已經發現運動在抑制結腸癌細胞生長中扮演著重要角色。在一次急性的HIIT後，運動誘導的炎症水平立刻上升，這可能是癌細胞生長減慢的原因。這表明運動的生活方式也許是對抗人結腸癌的重要方式。我們現在正在研究這些變化是如何發生的，試圖明白血液中的哪些生物標記物會影響細胞生長及其背後的生物學機制。」
DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0990
絲蘇氨酸激酶17A（serine threonine kinase 17A，STK17A）在不同的腫瘤中發揮著不同的作用，可能抑制癌症，也可能促進癌症，這依賴於癌症類型。但是到現在為止研究人員還不清楚它在結直腸癌中的作用。
Christopher Williams博士、Sarah Short博士及其同事發現原髮結直腸癌及遠端轉移灶中的STK17A表達都會下調。結直腸癌細胞系中STK17A的下調會導致細胞發生上皮間質轉化相關的變化，而這個過程會使得原來緊密連接的癌細胞變為具有遷移能力和侵襲能力的癌細胞，從而增強了癌症轉移的能力。
研究人員發現病人來源的腫瘤類器官中也會出現相似的STK17A下調的情況。這項研究發表在《Molecular Cancer Research》上，題為「Serine Threonine Kinase 17A maintains the epithelial state in colorectal cancer cells」，該研究揭示了STK17A在調節上皮細胞類型中扮演的新角色，表明STK17A的缺失可能導致了結直腸癌的侵襲和轉移。
由於大多數結直腸癌相關的死亡都是由於轉移導致，因此找出導致結直腸癌轉移的相關信號通路具有重要的臨床意義。因此該研究為預防和治療結直腸癌的轉移帶來了新突破。
doi:10.1016/j.cell.2019.01.036.
隨著癌症死亡率整體下降，醫生們注意到一個令人不安的異常現象：55歲以下人群的結直腸癌死亡人數似乎正在逐漸上升。根據美國癌症協會的數據，2007年至2016年，這個年輕人群的死亡人數增加了1％。
在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所的研究人員指出高脂肪膳食通過擾亂腸道中的膽汁酸平衡和觸發一種潛在地讓癌細胞茁壯成長的激素信號來促進結直腸癌生長。這些發現可能解釋了需要幾十年才能形成的結直腸癌，在一個高脂肪膳食普遍存在的時代，卻出現在年輕人身上。相關研究結果發表在2019年2月21日的Cell期刊上，論文標題為「FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation」。
論文共同通訊作者、沙克生物研究所基因表達實驗室主任Ronald Evans教授說道，「這項研究提供了一種新的方法來降低炎症、恢復腸道健康和顯著減少腫瘤進展。」
這項以小鼠模型為研究對象的研究展示了生活方式和遺傳學如何相互影響。這些研究人員發現攜帶一種APC基因突變的動物當攝入高脂肪膳食時更快地患上癌症，其中這種APC基因突變是在結直腸癌患者中發現的一種最為常見的基因突變。
論文共同作者、沙克生物研究所基因表達實驗室研究員Ruth Yu說道，「當你在遺傳上容易患結腸癌時，高脂肪飲食可能是第二大殺手。」
小腸、大腸和結腸（一起稱為腸道）是勤勞的器官。當吃東西時，腸道需要不斷地再生它的內壁來修復具有消化作用的胃酸造成的損傷。為了做到這一點，腸道容納著一群幹細胞，當需要時，這些幹細胞能夠補充內壁細胞。
科學家們已發現，結直腸癌通常起源於這些幹細胞發生的突變。最常見的結直腸癌相關突變存在於一個稱為APC的基因中，其中這個基因在正常條件下起著「腫瘤抑制基因」的作用，這是因為它控制著細胞分裂的頻率。APC基因中的突變能夠移除這種控制，從而讓細胞快速分裂並變成癌細胞。
在過去的四十年中，Evans和他的同事們研究了膽汁酸的作用。（30種膽汁酸在腸道中漂浮，協助消化食物以及吸收膽固醇、脂肪和脂溶性營養物。）Evans實驗室已揭示出膽汁酸通過一種稱為法尼酯X受體（Farnesoid X receptor, FXR）的蛋白給腸道幹細胞發送激素信號。 在這項新的研究中，這些研究人員發現了高脂肪膳食如何影響這種激素信號。
論文第一作者、沙克生物研究所博士後研究員Ting Fu首先在一種攜帶著APC基因突變的小鼠模型中尋找線索。這些小鼠出現結直腸癌的早期徵兆，因此她決定同時監測它們體內的膽汁酸水平。她發現已知與FXR相互作用的膽汁酸類型在癌症起始的同時增加了---而且其他膽汁酸的存在加快了癌症進展。
論文共同通訊作者、沙克生物研究所高級研究員Michael Downes說，「我們觀察到與膽汁酸相關的癌症生長顯著增加。我們的實驗表明維持膽汁酸平衡是減少癌症生長的關鍵。」
這些研究人員發現給這些小鼠餵食高脂肪膳食就像是火上澆油：高脂肪膳食會增加兩種特定膽汁酸的含量，從而抑制FXR的活性。腸道想要自我修復，FXR讓這個過程變得緩慢、穩定和安全。當膽汁酸抑制FXR時，一組幹細胞開始快速生長和累積DNA損傷。
論文共同作者、沙克生物研究所研究員Annette Atkins說，「我們知道高脂肪膳食和膽汁酸都是癌症的風險因素，但我們並沒有期待發現它們都會影響腸道幹細胞中的FXR活性。」
這些攜帶著APC基因突變的小鼠產生稱為腺瘤的良性生長。在人類中，腺瘤常見於腸道，通常在結腸鏡檢查時加以切除。這些生長通常需要數十年才能變成惡性腺癌。然而，當餵食高脂肪膳食時，這些小鼠的腺瘤很快變成癌症。
最後，這些研究人員發現了一種可能的細胞機制來解釋年輕人中結腸直腸癌死亡率的增加。他們的理論認為隨著高脂肪膳食在美國變得越來越普遍，更多攜帶著APC基因突變的人正在通過這些膳食加快他們的癌症生長。
接下來，這些研究人員決定測試一種新的抗癌武器。他們使用一種由沙克生物研究所開發的稱為FexD的分子，用於激活腸道幹細胞中的FXR。FexD似乎抵消了小鼠器官模型和人結腸癌細胞系中不平衡膽汁酸所造成的損傷。
雖然在人體測試FexD之前還需要開展更多的實驗，但是這些研究人員表示這種候選藥物具有一些有希望的特性：它能夠到達結腸並且僅作用於FXR，因此它應當產生比其他藥物更少的副作用。
Evans說，「雖然結腸癌被認為是'無法治癒的'，但是這項研究為理解和治療這種疾病開闢了一個全新的領域。」
doi:10.1126/science.aaw5475.
十多年來，科學家們一直致力於了解colibactin---一種由某些大腸桿菌菌株產生的化合物---與結直腸癌之間的關聯，但是因不能夠分離這種化合物而一直受阻。因此，美國哈佛大學化學與化學生物學教授Emily Balskus決定收拾這個爛攤子。
在一項新的研究中，Balskus及其同事們試圖通過準確地鑑定出colibactin如何與DNA發生反應產生DNA加合物來理解這種化合物如何導致癌症。相關研究結果發表在2019年2月15日的Science期刊上，論文標題為「The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA」。
Balskus說，「自2006年以來，人們就已知道某些腸道共生細菌---主要是大腸桿菌菌株---存在一組讓它們能夠合成導致DNA損傷的分子的基因。多年來，已有許多研究表明攜帶這種合成途徑的細菌的豐度與人類癌症之間存在相關性，而且結腸炎相關結直腸癌的多種小鼠模型已證實了這組特定的基因能夠影響腫瘤的進展和侵襲性。」
不幸的是，到目前為止，科學家們還沒有找到分離通過這種途徑產生的colibactin的方法，這就使得人們對它的作用機制一無所知。
Balskus說，「我的實驗室開始研究這一點，這是因為我們對如何理解你無法分離的分子的問題感興趣。我們早前對colibactin研究的結論是我們和其他研究這種途徑的團體令人意料之外地發現這種天然產物含有所謂的環丙烷環（cyclopropane ring）。」
Balskus及其同事們認為正是這種化學結構形成了colibactin彈頭，這是因為類似的結構存在於其他無關的能夠通過與DNA發生反應導致DNA損傷的分子中。
Balskus說，「當我們意識到這一點時，我們猜測與DNA的直接相互作用可能在colibactin的基因毒性作用中起著重要的作用。這為獲取有關colibactin結構的信息提供了新的策略---我們不是試圖分離這種化合物本身，而是能夠分離和描述它與DNA發生反應後產生的DNA加合物。」
然而，分離這些DNA加合物並非易事。為了做到這一點，Balskus和她的團隊尋求美國明尼蘇達大學公共衛生學院教授Silvia Balbo的幫助。Balbo開發出一種新的技術，允許人們能夠根據這些DNA加合物在高解析度質譜儀中產生的碎片來鑑定它們。
Balskus說道，「我們所做的實驗就是獲取一種能夠產生colibactin的大腸桿菌菌株和一種具有相同基因型的大腸桿菌突變菌株，這種突變菌株的唯一不同在於它沒有產生colibactin的基因簇。我們將這兩種菌株與人細胞系一起培養......並從這兩組人細胞中分離出DNA，將它放入質譜儀中，並比較樣品中不同DNA加合物的豐度，這樣我們就能夠發現僅由經過產生colibactin的細菌菌株處理的人細胞系產生的DNA加合物。」
Balskus說，在有了這些信息之後，他們的下一個挑戰是理解這些DNA加合物的化學結構。Balskus說，「基於質譜儀中產生的碎片，它們看起來來自colibactin，但是這並不足解析出它的化學結構。我實驗室的研究人員所做的，是一項英勇的努力，就是用化學方法合成了一種標準品……然後我們將它與在這些人細胞系中產生的DNA加合物進行比較，它們是一樣的。」
為了證實這個過程也在活的動物身上起作用，Balskus團隊與美國哈佛陳曾熙公共衛生學院的Wendy Garrett合作開展一項實驗，在這項實驗中，將能夠產生colibactin的大腸桿菌菌株和不能夠產生這種化合物的大腸桿菌菌株定植到無菌小鼠體內。
Balskus說，「我們發現我們在接受能夠產生colibactin的大腸桿菌菌株定植的小鼠結腸上皮組織中檢測到這些相同的DNA加合物。這表明我們和其他人在體外進行的所有化學反應都可能與體內正在發生的事情有關。」
展望未來，Balskus希望研究他們是否能夠在患者樣本中檢測到這些相同的DNA加合物，並了解colibactin引起的特定類型的DNA損傷以及它們是否會影響癌症產生。
DOI:10.1016/j.ccell.2018.12.011
近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Cell上的研究報告中，來自拉德堡德大學醫學中心等機構的科學家們通過研究發現，此前與結直腸癌相關的NTHL1基因的罕見突變或會誘髮乳腺癌和其它癌症。NTHL1基因主要參與DNA修復，其能識別特殊的DNA損傷，如果DNA損傷未被識別和修復的話就會誘發突變積累，進而引發癌症。
文章中研究者報導了這種新型的多腫瘤症候群，此前他們發現，NTHL1基因突變會引發腸息肉進而轉變成為結直腸癌，然而研究者還發現，攜帶該基因突變的患者常常會患上其它類型的癌症；這項研究中，研究者對17個家庭進行研究發現，其單代家庭成員機體中都攜帶有NTHL1基因突變，其中一半患者會在其一生中患上多種癌症，而乳腺癌尤為常見。
NTHL1基因的突變比較罕見，當該突變遺傳自父母親時個體才會患癌，研究者推測，每11.5萬人中就會有1人出現這種情況，這種多腫瘤症候群很難被檢測，因為其僅會在家庭的一代人中引發癌症。研究者Hoogerbrugge說道，當前我們能對攜帶NTHL1基因突變的腸息肉患者進行檢測，未來我們還想對患多種癌症的患者及兄弟姐妹中有患多種癌症的患者進行檢測，篩選其是否攜帶NTHL1基因突變。
改善NTHL1基因突變患者的特徵或許能幫助更好地評估其患某種類型癌症的終生風險，研究者建議，攜帶NTHL1基因突變的個體應該進行多種類型癌症的篩選，包括結直腸癌和乳腺癌等。這項研究中，研究者利用了一種新方法來確定NTHL1突變會誘髮乳腺癌和其它類型的癌症，這種方法基於一種事實，即NTHL1基因突變會誘發腫瘤DNA出現特殊模式的突變，由於這種模式僅發生在攜帶NTHL1突變的患者的腫瘤中，並不會出現在其它癌症患者機體的腫瘤中。
研究者想將這種模式與NTHL1基因的突變相聯繫起來；未來這種方法或許還能被用於檢測誘發癌症的新型遺傳原因；研究者Roland Kuiper說道，如今我們已經描述了30多種這樣的突變模式，其並不是特異性地針對NTHL1的缺陷，如果多種癌症患者機體中的所有腫瘤都攜帶有相同的突變模式，那麼這或許就強烈地提示患者存在一定的遺傳原因，這同時也意味著所有這些腫瘤都會以同樣的方式發展。
如今研究者發現新的癌症基因變得越來越困難了，通過尋找患者的突變模式，研究者或許就能在確定更多癌症患者的遺傳原因上邁出一步；後期研究人員將會對NTHL1基因突變進行更為深入的研究來開發治療患多種癌症患者的新型療法。
DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.149
近日，一項刊登在國際雜誌Biochemical and Biophysical Research Communications上的研究報告中，來自約翰霍普金斯醫學院的科學家們通過研究鑑別出了一種特殊蛋白或能參與細胞增殖及新血管的發育，該蛋白或能作為一種新型的標誌物來幫助進行結直腸癌的早期檢測。
這項研究中，研究者發現，相比正常組織而言，名為β-1，4-半乳糖基轉移酶-V（β-1，4-GalT-V）在人類結直腸癌細胞中的表達水平會增加，同時該蛋白的活性和其產物乳糖神經醯胺的水平也會增加，乳糖神經醯胺（lactosylceramide，乳糖酶基鞘氨醇）是一種能夠產生超氧化物的脂質，而這些超氧化物會增加癌症擴散所使用的新細胞和血管；抑制蛋白質β-1，4-GalT-V及其產物的表達就能有效抑制結直腸癌細胞的增殖。
研究者表示，乳糖酶基鞘氨醇或許能作為一種新型的血液標誌物來幫助診斷結直腸癌和其它類型的癌症，此前研究人員發現NMT1， APC和TP53也能夠作為血液中的標誌物來幫助診斷結直腸癌；研究者Subroto B. Chatterjee說道，我們知道，蛋白質β-1，4-GalT-V在癌症血管內壁的上皮細胞中會發生高度特異性地表達，如果利用靶向該蛋白的藥物來處理癌細胞的話，或許就能有效作用攜帶這種蛋白質的內皮細胞，從而抑制腫瘤進展。
結直腸癌在全球影響著超過140萬人的健康，其會誘發69萬人死亡，在所有癌症類型中結直腸癌的發病率位居第三；結腸鏡檢查通常要到50歲才開始，目前結直腸癌最常用的篩查方法之一就是利用DNA技術對個體的糞便進行檢測，而且這些檢查必須伴隨結腸鏡檢查一起進行，因此對於結直腸癌的早期診斷而言，研究人員就需要非常可靠的生物標誌物。
這項研究中，研究人員進行了一系列研究，首先對結直腸癌患者的24份組織樣本進行檢測來分析樣本對抵禦β-1，4-GalT-V的抗體的反應，結果他們發現了強烈的反應；隨後研究者利用ELSA（酶聯免疫吸附試驗）對其中21份樣本進行檢測發現，與相同樣本中的可見正常區域相比，結直腸癌組織樣本中β-1，4-GalT-V的水平會增加6.5倍，相比正常結腸細胞而言，結直腸癌組織樣本中乳糖酶基鞘氨醇的水平會增加2.25倍，後續的實驗結果表明，多個基因表達水平的增加與結直腸癌發生直接相關，比如APC、TP53和NMT1等。
此前研究中，研究者發現，D-PDMP化合物能明顯降低蛋白質β-1，4-GalT-V的水平並增加癌細胞的死亡手繪屏；研究者Chatterjee說道，本文研究表明，蛋白質β-1，4-GalT-V或能作為細胞增殖的特殊靶點，後期通過利用D-PDMP化合物我們就能阻斷細胞增殖的周期（至少是在基於細胞的實驗中）；而且未來該化合物或有望幫助治療多種類型的癌症。相關研究由美國國家心肺血液研究所提供資助。（生物谷Bioon.com）