2020-05-10 03:22 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
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視覺是我們人類獲取外界信息的主要方式，其主要通過位於眼球後壁的視網膜將光信號轉換為電信號，最後將信號通過視神經傳遞到大腦。此外，人類視網膜中有一個靈長類特異的區域稱為黃斑區，主要負責明視覺和色覺，任何累及黃斑區的病變都會導致非常明顯的視力喪失。因此，了解人視網膜細胞組成及其發育的分子機制，解析黃斑發育的特徵，對治療先天性視網膜疾病至關重要。
目前已知視網膜是由胚胎期端腦一層神經上皮逐漸發育而來，其發育成熟的視網膜中包括穆勒膠質細胞，2種光感受器細胞（視錐細胞和視杆細胞），3種中間神經元和神經節細胞等。儘管不同物種的視網膜在很多方面都具有高度的保守性，但是小鼠和人類相比卻仍然有很大的不同，其中最為明顯的就是人類視網膜中存在負責高靈敏度視覺和色覺的黃斑區，而調控視網膜物種特異性的分子機制仍然有待研究。
2020年5月7日，中國科學院生物物理所王曉群團隊、中國科學技術大學薛天團隊和Johns Hopkins大學、多倫多大學、華盛頓大學等多家國際科研機構合作在Developmental Cell上發表題為 Single-cell analysis of human retina identifies evolutionarily conserved and species-specific mechanisms controlling development的研究論文。該工作通過對16個時間點的人胚胎視網膜和4個發育階段的人視網膜類器官進行高通量單細胞測序，建立了人類視網膜發育的轉錄組資料庫，闡述了視網膜在發育過程中各種細胞類型命運決定以及黃斑形成的分子調控機制，並通過跨物種分析，揭示了人與小鼠的視網膜在發育過程中的進化保守性以及物種特異性，為研究人類視網膜發育以及治療和幹預相關疾病提供了有力的支持。
在該研究中，研究人員利用高通量單細胞轉錄組技術對人視網膜類器官、胚胎期到成體期的20個時間點的118555個單細胞進行了測序，分成了126個細胞亞群，並根據已知的細胞類型標記基因將這些亞群注釋為11種細胞類型，並且描繪了視網膜細胞的發育軌跡。視網膜發育的起點是視網膜祖細胞，其主要發育主要有兩種命運，一部分視網膜祖細胞走向神經源性細胞命運，隨後發育成各種神經細胞類型的前體細胞，最後分化成各種類型的神經元，而視網膜祖細胞的另一個命運則是直接分化成為穆勒膠質細胞。同時，利用不同發育階段細胞類型的組成揭示了人視網膜主要細胞類型出現的先後順序以及發生的具體時間。為了進一步探究視網膜細胞命運決定的基因表達調控網絡，研究人員對每一種細胞類型及其相關的視網膜祖細胞進行了擬時間分析，並且找到了相關細胞類型命運決定的調控基因。
此外，為了研究黃斑區域發育的特殊性，研究人員收集了人胚胎期20周和出生後8天的黃斑區和外周區的樣品，通過分析區域差異基因，最終找到了10個與黃斑生成相關的基因，其中CYP26A1可以減低視黃酸的濃度，而低濃度的視黃酸可以促進類似黃斑區域的形成，通過原位雜交實驗證明CYP26A1是在黃斑區的視網膜祖細胞和穆勒細胞中特異性地表達。另一個基因CTGF，是Hippo信號通路的下遊靶基因，也在黃斑區的穆勒細胞中特異性地表達。雖然Hippo通路在在早期黃斑區發育過程中的具體作用還有待研究，但是這些結果表明黃斑區特異的視網膜祖細胞以及穆勒膠質細胞對黃斑區的形成至關重要。
為了進一步研究人類和小鼠視網膜發育中的基因調控網絡的保守性和物種特異性，研究人員將3113個高變基因分成了97種基因共表達集群，通過分析人類和小鼠數據中每個基因集群與每種主要視網膜細胞類型之間的關聯，證明了一部分同源基因在兩個物種間具有不同的表達模式，並且其內在調控網絡不同，這樣的差異在光感受器細胞中尤為明顯。
過去的研究更多地認為ATOH7是在早期的視網膜祖細胞中表達，並且與視網膜神經節細胞的命運決定相關，本研究首次發現 ATOH7除了在早期的視網膜祖細胞中表達以外，還在晚期的視網膜祖細胞、各種前體細胞以及未成熟的光感受器細胞中表達。通過共染ATOH7和OTX2/CRX，證明了ATOH7在早期和晚期的感光細胞中均有表達。研究發現降低ATOH7的表達會導致視錐感光細胞的比例降低，但是不會降低整體光感受器細胞的數量，證明了ATOH7基因在晚期視網膜神經發生過程中調控視錐細胞和視杆細胞命運決定的的新功能。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2020.04.009
來源：BioArt
1980-2020
原標題：《【學術前沿】王曉群/薛天等合作繪製人類視網膜發育的單細胞圖譜並解析了細胞命運決定和黃斑形成的細胞和分子機制》
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