2020年4月23日訊/
生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年4月17日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：單個細胞分裂錯誤導致一連串具有癌症特徵的突變染色體斷裂-融合-橋循環（breakage-fusion-bridge cycle, BFB循環）是一種災難性的突變過程，常見於
腫瘤發生過程中，可導致基因擴增並推動基因組快速進化。BFB循環的主要機制尚不清楚，尤其是在這種循環中，染色體橋如何斷裂的關鍵特徵。此外，根據經典BFB模型預測的簡單DNA序列重排模式並不常見於癌症基因組中。相反，BFB循環的DNA序列特徵往往伴隨著其他的基因組重排，包括另一種災難性的突變模式，即染色體碎裂（chromothr
ipsis）。
在一項新的研究中，來自美國多家研究機構的研究人員在一種已定義的系統中重現了BFB循環的基本步驟，使得能夠進行機理研究和確定染色體橋形成的直接和長期基因組後果。為了確定染色體橋斷裂的直接後果，他們將活細胞成像與單細胞全基因組測序（Look-Seq）相結合。通過比較子細胞或孫細胞（granddaughter cell, 即子細胞在分裂後產生的子細胞）的單倍型拷貝數和結構變異，就可以揭示BFB循環中的複雜突變機制，其中的一些突變機制經過兩代以上才會發生。隨後，在讓實驗誘導的4號染色體雙著絲粒融合（dicentric fusion）形成的染色體橋發生斷裂後，他們對源自單細胞的細胞群體進行了基因組分析，從而確定了染色體橋斷裂的長期後果。相關研究結果發表在2020年4月17日的Science期刊上，論文標題為「Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error」。
這些研究人員確定了一連串揭示單個細胞分裂錯誤---染色體橋形成---如何迅速產生癌症基因組的許多標誌性特徵的事件，包括持續的基因組進化和亞克隆異質性。這些結果促使人們對當前的染色體BFB模型進行了實質性的修正，並確立了染色體碎裂的發作將與BFB循環內在地交織在一起。這些突變事件在癌症中很常見，但很可能也會在發育過程中和生物進化過程中發生。
2.Science：揭示Ccr4-Not複合物監測翻譯中核糖體的密碼子最優性在多種真核生物中，密碼子最優性（codon optimality）已被確立為決定mRNA半衰期的關鍵參數。此外，人們已經確定了富含非最優密碼子的短壽命mRNA的及時衰減需要Ccr4-Not複合物。Ccr4-Not是一種重要的蛋白複合物，它在mRNA降解中的作用已得到很好的研究。在mRNA降解中，它作為主要的細胞質3′-poly(A)-尾巴去腺苷酶（deadenylase），啟動了大多數mRNA的降解。Ccr4-Not複合物通過去腺苷化和隨後激活RNA脫帽複合物，使得mRNA能夠被主要的核酸外切酶（比如位於5′端的Xrn1和位於3′端的外切體）接觸到。Ccr4-Not複合物對密碼子的優化監測並對mRNA衰減進行協調的分子機制至今仍不明確。
在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學、日本東北大學和美國凱斯西儲大學的研究人員通過結合低溫電鏡（cryo-EM）、核糖體分析（ribosome profiling）和生物化學分析來深入了解在mRNA穩態的背景下Ccr4-Not複合物和翻譯複合物之間的聯繫。相關研究結果發表在2020年4月17日的Science期刊上，論文標題為「The Ccr4-Not complex monitors the translating ribosome for codon optimality」。
這項研究闡明了mRNA衰減介導的Ccr4-Not複合物與核糖體之間的直接物理聯繫。依賴於Not4亞基之前對eS7進行的泛素化，當因較慢的解碼動力學使得核糖體A位點缺乏tRNA時，Ccr4-Not複合物（通過Not5亞基）特異性地結合到核糖體E位點。核糖體的這種狀態是在它的A位點中存在非最優密碼子的情況下發生的，這就解釋了富含非最優密碼子的轉錄本半衰期較短的原因。因此，這些研究結果提供了關於Ccr4-Not複合物協調翻譯效率與mRNA穩定性的機制上的新見解。
3.Science：首次發現存在參與嘌呤產生的功能性代謝區室40多年來，科學家們一直假設存在促進細胞內各種過程的酶簇（enzyme cluster）或「代謝區室（metabolon）」。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞州立大學的研究人員通過使用一種新的成像技術和質譜，首次直接觀察到參與嘌呤（最為豐富的細胞代謝物）產生的功能性代謝區室。這些發現可能會導致開發新的破壞癌症進展的治療策略。相關研究結果發表在2020年4月17日的Science期刊上，論文標題為「Metabolomics and mass spectrometry imaging reveal channeled de novo purine synthesis in cells」。
這些研究人員尋找了一種特定類型的稱為「嘌呤體（purinosome）」的代謝區室，嘌呤體被認為可以進行「從頭進行嘌呤生物合成」，即合成新嘌呤的過程。他們研究了HeLa細胞（一種科學研究中常用的子宮頸癌細胞系）中的這些嘌呤體。
論文第一作者、賓夕法尼亞州立大學化學系助理研究教授Vidhi Pareek說，「我們證實從頭進行嘌呤生物合成途徑（de novo purine biosynthetic pathway, DNPB途徑）是由至少9種協同作用的酶組成的嘌呤體執行的，這會將這些酶的總體活性提高了至少7倍。」
4.Science：重大進展！經過改進的CRISPR-Cas9不受PAM的限制，可靶向整個基因組中的任何位點許多
基礎研究人員和臨床研究人員正在測試利用一種簡單有效的基因編輯方法來研究和校正導致從失明到癌症等各種疾病的致病突變的潛力，但是這種技術受到一定限制，即必須在基因編輯位點附近存在某個較短的DNA序列。
如今，來自美國麻省總醫院（MGH）的研究人員對這個基因編輯系統進行了改進，使得它幾乎不再受到這種限制，從而有可能潛在地靶向整個人類基因組中的任何位點。相關研究結果於2020年3月26日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Unconstrained genome targeting with near-PAMless engineered CRISPR-Cas9 variants」。
CRISPR/Cas9基因組編輯技術是一種免疫防禦策略，被細菌用來切割入侵病毒的DNA。為了使得這種CRISPR-Cas9系統發揮作用，一種稱為Cas9的細菌防禦蛋白會尋找一個較短的稱為間隔序列鄰近基序（protospacer adjacent motif, PAM）的區域，這個區域存在於病毒DNA中，但不存在於
細菌DNA中。CRISPR-Cas9已被用於編輯人類基因組，這是因為這樣的PAM序列在我們的DNA中也很常見；但是，人們不能靶向不位於PAM附近的基因。為了克服這一障礙，在麻省總醫院基因醫學中心生物化學家Benjamin P. Kleinstiver的領導下，這些研究人員通過基因改造設計出兩種不需要特定PAM就可結合和切割DNA的Cas9蛋白變體，並將它們命名為SpG和SpRY。這兩種蛋白變體可允許以常規CRISPR-Cas9酶無法達到的效率編輯DNA序列。
Kleinstiver說，「鑑於這些經過改造的蛋白可以更自由地靶向DNA序列，因此它們可以靶向以前無法進入的基因組區域。通過幾乎完全放鬆Cas9對識別PAM的要求，如今許多基因組編輯應用是可以實現的。鑑於幾乎整個基因組都是可靶向的，因此最令人興奮的意義之一是從DNA編輯的角度來看，整個基因組都是『藥物可靶向的（druggable）』。」
5.Science：揭示爬行動物的卵孵化溫度決定後代性別機制在許多爬行動物中，卵孵化期間的巢溫決定了性別。溫度會調節一種稱為Kdm6b的表觀
遺傳修飾基因的表達，該基因負責睪丸發育。然而，溫度與Kdm6b的性別特異性表達之間的分子聯繫以前是未知的。Weber等人發現了溫度與Kdm6b的一個關鍵調節因子--- STAT3---的激活之間的聯繫。在適合產生雌性的較高溫度下的鈣離子湧入後，STAT3被磷酸化並沉默Kdm6b的轉錄，從而抑制睪丸發育。
6.Science：在人類主導的世界中實現漁業、生態系統功能和生物多樣性目標珊瑚礁是海洋中生物多樣性最豐富的系統之一，它們提供食物和生態服務。它們也受到氣候變化和人類壓力的高度威脅。Cinner等人研究了如何最大限度地提高珊瑚礁的使用和健康的三個關鍵要素：魚類生物量、鸚鵡魚載量和魚類性狀多樣性。他們發現，當人類壓力較低時，在高保護水平下，所有這三個要素都可以得到最大限度的利用。然而，隨著人類利用和壓力的增加，促進生物多樣性保護的難度越來越大。在一定的人類影響水平下，即使是最高的保護水平也無法最大限度地保護生物多樣性。
7.Science：人類活動導致的氣候變暖導致新出現的北美特大乾旱全球變暖將北美西南部本應是中度乾旱的地區變成了大旱區。Williams等人利用水文建模和夏季土壤水分的樹環重建相結合的方法顯示，2000年至2018年是自15世紀末以來最乾旱的19年，也是自公元前800年以來第二乾旱的時期。這似乎只是隨著全球繼續變暖，更極端的大旱趨勢的開始。（生物谷 Bioon.com）