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Volume 519 Number 7544，26 March 2015
MAP4K4 regulates integrin-FERM binding to control endothelial cell motility
MAP4K4通過調節整合素-FERM的結合來控制內皮細胞的運動能力
http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7544/full/nature14323.html
細胞遷移是一個漸次展開的過程，涉及到多種分子機制的協同作用。本研究組利用小幹擾RNA和化學抑制劑，對體外血管形成過程進行了篩選，發現了一條MAP4K4-膜突蛋白-踝蛋白-整合素β1分子通路，它能有效促進內皮細胞遷移過程中質膜的回縮。MAP4K4的缺失會導致膜動態減弱、內皮細胞遷移變慢、血管形成過程（體內和體外）受損。在處於遷移過程的內皮細胞中，MAP4K4使處在焦點粘連解體處正在回縮的膜上的膜突蛋白磷酸化。上位性分析表明，膜突蛋白在MAP4K4的下遊起作用，通過與踝蛋白競爭結合整合素β1的胞內域，使整合素失活。因此，膜突蛋白（由MSN基因編碼）或MAP4K4的缺失會降低內皮細胞中粘附連接的解體速率。此外，整合素α5β1的阻斷能逆轉與MAP4K4相關的膜回縮缺陷（體內和體外）。本研究揭開了關於內皮細胞遷移研究的一個新角度。最後，MAP4K4功能缺陷能抑制疾病模型中的病理性血管形成，說明MAP4K4還有成為治療靶標的潛力。
Regulated eukaryotic DNA replication origin firing with purified proteins
用純化的蛋白質研究真核細胞DNA複製起始點的調節
http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7544/full/nature14285.html
真核細胞的DNA複製是多起點式的，這就要求它要被嚴格控制，以保證每個細胞周期都能精確地完成基因組複製。為實現此目的，複製起始工程被分為兩個在時間上分離的步驟：一個雙重六聚小染色體維護（minichromosome maintenance，MCM）複合體在G1期首先進入複製起始點，隨後在S期轉化為激活的CMG（Cdc45-MCM-GINS）解旋酶。本文描述了用42個多肽構成的、16個純化的複製因子進行的出芽酵母DNA複製起始過程的重建。起始點依賴性的起始過程重現了體內的調節。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）通過磷酸化起始點識別複合物（origin recognition complex，ORC）來抑制MCM進入，通過磷酸化Sld2和Sld3促進CMG形成。Dbf4-依賴性激酶（DDK）通過磷酸化MCM促進複製，並可在CDK之前或之後起作用。這些實驗明確了調節真核DNA複製中需要的蛋白質、蛋白質激酶底物和輔因子的最小補充。
Entanglement with negative Wigner function of almost 3,000 atoms heralded by one photon
單光子觸發近3000個原子維格納函數為負的糾纏
http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7544/full/nature14293.html
多粒子的量子相干態（糾纏態）在量子通信、量子計算和量子計量學上都有應用前景。科學家已經在大的原子系統裡實現了可用於計量學的糾纏態，但這些態的自旋分布顯示為高斯函數，其維格納準概率分布函數是非負的。近期已經有研究分別在小的離子系統和大的原子系統中實現了非高斯糾纏。近日，MIT與哈佛大學的聯合研究小組用很弱的雷射脈衝在一個大的原子系統裡產生了糾纏現象。經探測，一個單光子就能讓幾千個原子處於糾纏態。他們發現系統的維格納函數為負值，這是非經典性的重要特徵，並證實糾纏深度（entanglement depth，指相互糾纏的原子的最小個數）為3100個原子中的2910±190個。負值的維格納函數和如此高的糾纏深度，這在這麼大的原子系統中是頭一次實現。儘管實驗中所獲得的態純度比糾纏誘導的計量學增益閾值稍低一些，但經過後續的技術改進應該可以讓糾纏態的產生超過這一閾值，並產生更複雜的「薛丁格的貓」態，以應用於量子計量學和信息處理。從更廣泛的角度來講，他們的工作表現了「先驅法」（heralded methods）在糾纏產生過程中發揮的巨大作用，並說明單個光子所攜帶的信息就可以顯著地改變一個很大系統中的量子態。
Square ice in graphene nanocapillaries
石墨烯納米微管中間的方形冰
http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7544/full/nature14295.html
大塊的水能以多種形式存在，比如液態、氣態還有無數的晶體態冰和無定形冰。其中最主要的是六方型冰，它也是雪花呈現如此多種多樣美麗形態的基礎。吸附在界面處和限制在微孔裡的水相對不那麼引人注目，但它們仍然無所不在。這種低維度的水是材料科學、地理學、生物、摩擦學與納米技術中眾多現象的基礎。理論預言，吸附態和受限態的水包含了許許多多可能的相（phase），但在實驗上判定它們的晶體結構還有一定難度。石墨烯最初的發現者、英國曼徹斯特大學科學家安德烈•海姆及其合作者用電子顯微鏡對鎖在兩片石墨烯之間的水進行了高清晰度的成像，這一結構是疏水限域的典範。觀察表明，室溫下限域在納米範圍內的水形成了一種「平面正方結構」，其對稱性與普通冰裡水分子間氫鍵組成的四面體結構完全不同。方形冰的堆積密度很高，晶格常數為2.83Å，並可以組裝成雙層或三層的微晶。分子動力學模擬顯示，方形冰在疏水的納米通道裡都能形成，與它們具體的原子結構無關。
Two insulin receptors determine alternative wing morphs in planthoppers
兩種胰島素受體決定飛蝨的翅型分化
http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7544/full/nature14286.html
翅的非遺傳多型性，是一種在許多昆蟲物種中發現的、進化上很成功的特徵。長翅型昆蟲擅長飛行，是故能更快地逃離不利的生境、或是追蹤變化多端的資源；短翅型昆蟲飛行能力很弱，但其繁殖能力往往更強。對於蚜蟲、蟋蟀和飛蝨的研究表明，同一物種內部的翅型分化是由環境因素的不同導致的。這種對不同環境因素的不同響應，可能是發育激素誘導的，然而究竟是何種激素在其中起作用，迄今為止的研究結果仍處在爭論中。目前的情況是，昆蟲翅型分化決定的分子機制尚不清楚。本文表明，遷移性褐飛蝨（Nilaparvata lugens）的兩個胰島素受體——InR1和InR2——在通過調節叉頭轉錄因子Foxo進而控制長短翅分化的過程中，起著截然相反的作用。InR1通過肌醇磷脂3激酶（PI（3）K）-蛋白質激酶B（Akt）信號通路，在活化時導致飛蝨發育為長翅型，而在失活時導致飛蝨發育為短翅型。與此相反，InR2的功能是負向調節InR1-PI（3）K-Akt通路，抑制InR2導致長翅型的產生。腦分泌的配體Ilp3能引發長翅型的發育。本文的發現為昆蟲翅的非遺傳多型性的分子調節機制打開了第一扇門，同時這也是在可變發育結果中首次發現的雙向控制。因此，這些發現加深了人類對發育和表型可塑性演化的理解。
N6-methyladenosine marks primary microRNAs for processing
N6甲基腺嘌呤標記並促進初級microRNA加工
http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7544/full/nature14281.html
形成成熟microRNA的第一步是microprocessor複合體介導加工初級microRNA (primary microRNA, pri-miRNAs) 。microprocessor複合體由RNA結合蛋白DGCR8和III型RNAase DROSHA組成。這個起始事件需要DGCR8識別RNA的莖環結構和側翼相接的單鏈RNA之間的交叉點，並招募DROSHA，DROSHA能切斷雙鏈RNA、生成次級microRNA（pre-miRNA）。雖然現在pri-miRNA的機制已經闡述的很清楚了，但是DGCR8是如何識別並結合pri-miRNA、而不是轉錄本中的其他RNA二級結構，還不是很清楚。本研究組發現哺乳動物細胞甲基轉移酶樣3（methyltransferase-like 3，METTL3）能甲基化pri-miRNA，從而使之被DGCR8識別並結合。與其相一致的是，去除METTL3後，DGCR8結合pri-miRNA減少，導致了全局性的成熟miRNA的銳減，並伴隨未加工的pri-miRNAs的積累。體外加工實驗證實了N6甲基腺嘌呤足以促使pri-miRNA轉化為成熟miRNA。最後，功能獲得性實驗（gain-of-function experiment）揭示了METTL3能在全局上促進miRNA的成熟，並且這種促進能力是無細胞類型特異性的。這些發現揭示了m6A標記在後轉錄修飾過程中，在促進miRNA合成起始方面扮演著重要的角色。
Structural imprints in vivo decode RNA regulatory mechanisms
體內RNA結構印記解密RNA調節機制
http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7544/full/nature14263.html
可視化活細胞內分子行為的物理基礎一直是生物學中的巨大挑戰。RNA是生物調控中心分子，RNA採取特定結構的能力緊密地調控著基因表達的每一步。然而，對於RNA的生理結構我們還了解的不是很清楚。就目前來說，體內RNA結構譜僅僅包括組成RNA的四個核酸中兩個。本文提供了一種新的生物化學方法——體內點擊選擇性2』-羥基醯化繪製圖譜實驗（in vivo click selective 2′-hydroxyl acylation and profiling experiment，icSHAPE），這種方法第一次打開了活細胞內基於全部四種核苷酸的RNA二級結構的全局視野。將小鼠胚胎幹細胞轉錄本的icSHAPE結果跟純化摺疊的體外RNA相比後，本研究組發現，能通過細胞環境中RNA的結構動力學區分不同種類的RNA和調節元件。結構上的標誌特徵，如翻譯起點和核糖體滯留位點，在體內外環境之間是保守的，暗示著這些RNA元件是由序列所「編碼」的。相反，體內的聚焦結構重排揭示了RNA與RNA結合蛋白、RNA修飾位點之間的精確作用位點，這些同原子水平的解析度結構數據是相一致的。利用這種動態的結構印記，研究者能準確預測RNA與蛋白的相互作用和全基因組範圍的N6甲基腺嘌呤修飾。這些結果為活細胞的結構性RNA組研究打開了一個新的視野，並且揭示了控制基因表達的重要RNA生理結構。
hiCLIP reveals the in vivo atlas of mRNA secondary structures recognized by Staufen 1
通過hiCLIP揭示被Staufen 1識別的體內mRNA的二級結構圖譜
http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7544/full/nature14280.html
mRNA的結構對轉錄後調節很重要的原因在於，它能影響反式作用因子的結合。然而，人們對於體內全長mRNA的結構了解還很少。本文提供了一個生化技術——hiCLP——用來在全轉錄組水平上鑑別與RNA結合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）相互作用的RNA的二級結構。本研究組通過這種技術，在人類細胞中研究與Staufen1（STAU1）結合的RNA的二級結構。本研究組發現，其中大部分RNA會形成分子內雙鏈體；被大量翻譯的mRNA的編碼區很少參與雙鏈體的形成；預料之外地，3』非翻譯區（3′ untranslated regions，UTRs）上廣泛存在大段的雙鏈體；以及在雙鏈體形成區域中單鏈核酸多態性的減少。本研究組還在X框結合蛋白（X-box binding protein 1，XBP1）mRNA的3』 UTR區域內發現一個橫跨858核苷酸的雙鏈體，該區域調節XBP1的mRNA在細胞內的剪接和穩定性。綜上，本研究揭示了mRNA二級結構在基因表達過程中的重要作用，並引入hiCLIP作為一項可廣泛應用發現新RNA二級結構的技術，尤其適用於大段的RNA二聚體。
（來自《自然》，翻譯：李伯勳，魏若妍，丁家琦，王文佳；審校：李伯勳，丁家琦）
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