作者：Origami
上周三，我國復星醫藥宣布，預計將於 2021 年向中國大陸供應至少 1 億劑 mRNA 新冠核酸疫苗。在國外這款 mRNA 疫苗以輝瑞疫苗著稱，現已在美國 FDA 批准下緊急上市。
在不到一年時間裡研發出一種新冠疫苗，還是從未有過的 mRNA 類型。無論是研發速度還是醫學上都是極大的創新突破。
但很少有人知道，這款疫苗的主要技術研發者既不是輝瑞也不是復星，而是一家不甚出名的德國公司 BioNTech 。
這家公司在業內一直被尊稱為頂尖「夫妻店」，因為創建者是一對醫生夫婦——薩欣（Sahin）和狄雷西（Tureci）。
隨著 mRNA 新冠疫苗的上市，這對醫生眷侶不僅成為科研界的巨星，甚至已經加入世界上最富有的醫生行列。
薩欣和狄雷西
BioNTech 官網截圖
初嘗 mRNA：第一次折戟
薩欣和狄雷西是醫學院裡面的師兄妹。據夫婦二人回憶，他們的第一次見面是在 1990 年的規培醫生培訓會上。當時薩欣已經是腫瘤科醫師，而狄雷西還只是一個醫學生。
醫學者之間的思想碰撞往往從研究方向開始。在臨床工作中彼此熟知後，薩欣和狄雷西發現他們不僅有著相似的家庭背景，甚至連學術研究方向都極其一致。
薩欣和狄雷西都對免疫療法很有興趣。在當時那個年代，利用免疫系統對抗癌症是整個醫學界最矚目的創新成就之一。
德國東南部的一家教學醫院裡，師兄妹二人在臨床和科研上互相扶持，他們開發了一種工具來發現和使用天然抗原，讓這些抗原可以促使人體抵抗腫瘤。
但在 90 年代中期他們的研究方向遭受了沉重打擊。
「無數次失敗的研究告訴我們，人類癌症具有高度的多樣性，不可能被所有藥物攻擊。」 薩欣博士回憶道：「我們發現需要一種通用技術來實現個性化治療。」
經過大量測試後，薩欣夫婦決定押寶 mRNA 技術。
薩欣 14 年在綜述中總結的 mRNA 技術時間軸
mRNA 也就是信使 RNA。顧名思義，mRNA 在細胞中會將基因中遺傳信息傳遞到蛋白質合成工廠指導蛋白質的表達。
在醫學領域，無論是 mRNA 上遊的 DNA 還是下遊蛋白質都是研發重心。針對基因突變的基因療法野蠻生長，靶向蛋白的療法更是科研主流。
但 mRNA 卻一直陷入少有人觸碰的尷尬境地。
「早期結果簡直錯的離譜，mRNA 極其不穩定。」
出於實際考慮，薩欣團隊暫時放棄了對 mRNA 的專攻，轉向了更加成熟的單克隆抗體。
2001 年，二人創立一家開發治療性抗體的公司。第二年，薩欣和狄雷西步入了婚姻的殿堂。
此後夫婦二人不再參與臨床工作，專心於科研工作和商業經營。但在 mRNA 的研究上他們一直未曾停滯。
BioNTech：在 mRNA 上的再次嘗試
2016 年，薩欣夫婦做出了一個驚人的決定：
將已經極其成熟的公司賣了 14 億美元，把全部精力用於自己的新公司 BioNTech，以開發基於 mRNA 技術的癌症疫苗。
同事們幾乎都不能理解：薩欣和狄雷西已在德國頂尖學府任教多年，專利與著作幾十項，儼然學術界的頂尖大咖；手下的抗體公司也蒸蒸日上。
科研商業兩開花的成功夫妻，為什麼要這麼折騰？
但薩欣夫婦認為，現在 mRNA 技術平臺已經足夠成熟，可以冒險一試。
此前，mRNA 技術一直受困於兩個難題：首先 mRNA 極其不穩定，很容易被降解。其次，即使 mRNA 被穩定提取後進行注射，也會引起一系列免疫反應，安全隱患極大。
2005 年，一名科學家解決了 mRNA 引起免疫反應的難題。她發現 mRNA 之所以能引起免疫反應，關鍵在於尿嘧啶。通過對核苷部分的修飾產生「假尿嘧啶」，就能逃脫免疫系統的監控。不久後，這位科學家也加入到 BioNTech 負責 mRNA 疫苗的開發。
賓夕法尼亞大學的 Katalin Karikó 教授
其理論是 mRNA 新冠疫苗研發的重要基石
從 2010 年開始，薩欣團隊在提升 mRNA 穩定和翻譯效率上也有了巨大提升。
技術上的接連突破讓 mRNA 方面的科技公司如春筍般冒出。在神仙打架的領域裡，BioNTech 一直聲名不顯。
這也是薩欣夫婦的「有意為之」：他們要求公司成立的第一個五年中不發新聞稿，僅專注於科學研究。
過去八年裡，他們發表了約 150 篇論文，其中大部分成果都來自於大學實驗室。
BioNTech 保持了和創始人一樣的氣質，在外界不顯山不露水但在業界卻口碑頗豐。
「我們都只是普通醫生而已。」薩欣在採訪中說道。
相比於商人身份，薩欣夫婦更為人熟知是他們建立了一個專攻個性化醫療和癌症免疫療法的基金會。目前這個基金會已經扶持了上千的年輕科學家。
「你總是能在實驗室找到他，他看起來根本就不像商人。」輝瑞的高管對他如此評價。
夫妻二人低調的生活，一直持續到今年 1 月份。
一個月研發 20 種候選疫苗
2020 年 1 月 24 日《柳葉刀》連發兩篇新冠疫情相關文獻。其中一篇對家庭聚集病例的研究頓時吸引了薩欣夫婦的注意。
在臨床和實驗室工作多年的兩位科學家立刻意識到新冠肺炎病毒的嚴重性。
「那天我們在吃早餐，狄雷西發現那篇文章裡幾個患者分離的病毒序列幾乎一樣。我當時就和妻子說一場世界大流行可能就要來了。」薩欣說道。
短暫而激烈的討論後，夫婦二人達成共識。立刻調動 mRNA 在原本業務癌症疫苗上的所用資源，全力保證新冠 mRNA 疫苗的開發。
這也是一家 mRNA 技術公司的特殊之處：
不需要病毒本身來製造疫苗，只需要一臺計算機來告訴科學家，哪些化學物質應該按照什麼順序組合在一起就可以了。
「當看到中國第一時間就分享了新冠肺炎病毒全基因組序列時，我們就意識到 mRNA 技術可以用於快速研發疫苗。」狄雷西博士說道：
「我們做了很多年個性化癌症試驗，這些累積的測試和製造經驗在新冠疫苗研發上都可以得到復用。」
第二周周一，薩欣夫婦馬上通過 BioNTech 公司召集 500 人規模的研究團隊，研究幾種可能的化合物。
薩欣夫婦的「光速計劃」，據說他們自己掏了幾十萬歐的加班費
圖源：YouTube 視頻截圖
不到一個月的時間，2 月底 BioNTech 公司宣布他們已經找到了 20 種候選疫苗類型。
經過反覆測試，最終決定對其中四個進行後續臨床實驗。
但 BioNTech 的規模並不足以讓它能第一時間推進疫苗的後期工作。於是，薩欣夫婦第一時間聯繫了美國的輝瑞公司和中國的復星醫藥。
薩欣夫婦在採訪表示，一開始他們候選疫苗測試的首選地就是中國。
從國內媒體對復星的報導中也得以佐證。1 月下旬當復星確定了 mRNA 疫苗這一技術路線後，其全球研發中心同一天也與 BioNTech 進行了第一次電話交流，一周後籤署保密協議，3 月 13 日雙方正式達成合作。
但中國的防疫措施取得的效果著實出乎了 BioNTech 的預料：
「中國的疫情得到了非常好的控制，我們找不到足夠的患者參加前期的臨床實驗。」
薩欣夫婦和復星的官宣早於輝瑞
BioNTech官網截圖
3 月 17 日，BioNTech 宣布與製藥巨頭輝瑞合作，共同研發新冠病毒疫苗。此後輝瑞與 BioNTech 的臨床測試一路高歌猛進，11 月臨床 III 期實驗的中期揭盲公布了 95% 的有效率，12 月 11 日，這款新冠疫苗通過了美國 FDA 的緊急授權。
12 月 9 日，一位現年 90 歲的女士成為第一位注射 BioNTech 新冠疫苗的患者，這也意味著人類歷史上第一款 mRNA 疫苗正式投入使用。
有意思的是，薩欣夫婦是通過同事和朋友的簡訊轟炸才知道這個消息的，那天他們一直在實驗室裡測試新病毒株對 mRNA 疫苗的影響。
身價 300 億的醫生夫妻
BioNTech 和輝瑞表示，他們預計 2020 年將為全球提供 5000 萬劑疫苗，2021 年預計供應 13 億劑。
這家規模有限的夫妻店，市值一下坐上了火箭。甚至一度攀過 263 億美元的高峰，超過了保時捷和德意志銀行。
BioNTech股價 圖源：某寶截圖
薩欣夫婦也一躍成為全世界最有錢的醫生之一，夫妻二人一同入選德國百人富豪榜。
截至 2020 年，《福布斯》估計薩欣個人的淨資產就已經高達 52 億美元，約合人民幣 300 億。
但這些變化似乎並沒有改變這個醫生家庭的生活方式。
據採訪介紹，當聽到三期實驗揭盲時夫妻二人唯一的慶祝方式就是從各自的實驗室走出來喝了一杯茶。
現在薩欣仍在使用著大學的郵箱地址，每天騎著 20 年前買的山地車上下班。而狄雷西女士除了參加幾次公司匯報外幾乎也都是泡在實驗室裡。
「新冠疫苗成功後，我希望大家能談論我們的學術內容而不是我們本身。」薩欣夫婦在被金融時報列為 2020 年度人物時，文章記錄了這對夫妻的一些生活趣事：
薩欣夫婦結婚當天，舉行婚禮儀式後二人就逃回實驗室繼續工作。（內容審核：gyouza）
致謝：本文經 北京生物製品研究會會員、知名健康博主 滷煮疫苗 專業審核
題圖來源：圖蟲創意
參考資料：
[1] https://www.ft.com/content/6633221e-3b28-4a15-b02d-958854644c79
[2] https://www.nytimes.com/2020/11/10/business/biontech-covid-vaccine.html
[3]https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/U%C4%9Fur_%C5%9Eahin
[5] Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, . mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 13, 759–780 (2014).
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