異位性皮炎症(Atopic Dermatitis，AD)是具有遺傳傾向的一種過敏反應性皮膚病，多數患者由嬰兒溼疹反覆發作遷延而成，70%的患者家族中有過敏、哮喘或過敏性鼻炎等遺傳過敏史，因此也被稱為異位性溼疹、特應性皮炎、遺傳過敏性皮炎、Besnier痒疹、泛發性神經性皮炎等，是一種具有慢性、復發性、瘙癢性、炎症性特點的皮膚病。臨床上根據異位表現差異和對過敏原反應結果，將異位性皮炎症狀分成單純型和混合型，單純型一般不並發呼吸系統症狀，混合型一般都會出現哮喘、過敏性鼻炎等呼吸過敏症狀。異位性皮炎症狀可發生於嬰兒期、兒童期、青年期或成人期，大部分患者多於出生後2～6個月發病(半數以上在出生後2年以內)，但也可發生於任何年齡。男性患者略多於女性。多形皮疹的主要表現有：紅斑、丘疹、丘皰疹、滲出結痂、苔蘚樣變和皮膚抓痕、皮膚乾燥、繼發感染，多伴有瘙癢感。
Factors involved in development and maintenance of atopic dermatitis
異位性皮炎現有治療方案
治療異位性皮炎的最常見藥物是皮質類固醇激素霜劑或軟膏，一旦出現感染或症狀嚴重者，醫生一般會建議採取口服強的松等皮質類固醇激素或者抗組胺藥，然而激素和抗組胺藥等大多只能起到暫時緩和症狀的作用，時間長了不免會產生副作用。對於一些兒童、孕婦及腸胃不好者，長期使用或服用皮質類固醇激素會引起發育受阻、肥胖、骨質疏鬆和其他副作用，而且一旦停藥，病情常會反跳加重。嬰幼兒尤其應避免長期、大面積使用強效皮質類固醇激素霜劑或軟膏，因為這些藥物具有抑制腎上腺皮質的功能，對機體的生長發育會產生極大的影響。
異位性皮炎的二線治療方案包括外用的calcineurin抑制劑類藥物tacrolimus及pimecrolimus等，能夠在減少炎症的同時不引起皮膚萎縮。其他一些藥物，如cyclosporine、azathioprine、methotrexate、mycophenolate mofetil及interferon-γ等的標籤外系統性治療也在重度異位性皮炎患者中療效不錯。儘管一些類似prednisone的口服類固醇類藥物獲批用於異位性皮炎的治療，但出於對不良反應風險的考慮，通常不建議進行長期的治療使用。關於異位性皮炎系統療法的有效性和長期安全性的數據尚不充分，缺乏標準化指南，因此各國之間的治療方法有所不同。
異位性皮炎藥物研發現狀
伴隨著第一個非甾體類AD外用治療藥物crisaborole，以及第一個AD治療的生物製劑dupilumab近期的獲批上市，異位性皮炎患者的治療前景有望發生較大改變；兩者的作用機制分別為抑制磷酸二酯酶4 (PDE4)及結合白細胞介素4受體的α亞基(IL-4Rα)。另外還有其他一些具有類似作用機制的候選藥物處於不同研發進展中。
表1. Current status of selected agents for atopic dermatitis indevelopment
PDE4抑制劑類藥物
磷酸二酯酶(PDEs)具有水解細胞內第二信使(cAMP，環磷酸腺苷或cGMP，環磷酸鳥苷)的功能，降解細胞內cAMP或cGMP，從而終結這些第二信使所傳導的生化作用。cAMP和cGMP對於細胞活動起著重要的調節作用，而其濃度的調節主要由腺苷酸環化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之間的平衡決定。PDE4對cAMP具有高度特異性，有4種亞型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D，每個PDE4基因都有多個轉錄單位和啟動子，PDE約有20個同功酶，廣泛分布於人體各種組織和細胞中，如大腦、腎臟、心肌細胞、內皮細胞和免疫細胞中。
PDE4抑制劑的抗炎作用機制主要有：①抑制多種炎症介質/細胞因子的釋放，能夠抑制TH2細胞IL-4、IL-5基因的表達。②抑制白細胞的激活(呼吸爆發)，抑制白細胞遊走。③抑制細胞粘附因子(CAM)的表達或上調。④誘導產生具有抑制活性的細胞因子，如IL-6。⑤誘導細胞凋亡。⑥刺激內源性激素和兒茶酚胺類物質的釋放。
Crisaborole於2016年12月14日獲得美國FDA批准上市，由Anacor製藥研發並負責在美國上市銷售，商品名為Eucrisa®。Crisaborole是一種磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑，這種抑制導致細胞內環磷酸腺苷(cAMP)水平增高。Eucrisa®用於2歲及以上患者的輕度至中度溼疹(特應性皮炎)的局部治療。Eucrisa®是一種局部外用軟膏，每克含20mg crisaborole。推薦用法是在感染部分塗抹一薄層，每天兩次。研究人員在兩個安慰劑對照試驗中確立了Eucrisa的安全性和功效，總共有1522名2歲到79歲的患者參與了臨床研究，具有輕度至中度特應性皮炎。結果顯示，接受Eucrisa治療的參與者在經治28天後恢復了乾淨或幾乎無病樣皮膚狀況。Eucrisa最嚴重不良反應為過敏反應。對Eucrisa活性成分Crisaborole過敏的患者禁用。Eucrisa最常見的副作用包括應用部位疼痛、燒灼感或刺痛。
靶向白介素的藥物
由TH2細胞所分泌的細胞因子如IL-4、IL-13、IL-5及IL-31等也是治療異位性皮炎的重要靶點。Dupilumab是賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同開發的一種白細胞介素-4 (IL-4)受體阻斷劑，2017年3月28日獲得美國FDA批准上市，2017年9月27日獲得歐洲EMA批准上市，商品名為Dupixent®。Dupilumab是一種全人源IgG4型單克隆抗體，能結合IL-4的α亞基，阻止IL-4和IL-13介導的應答，如促炎性細胞因子、趨化因子、IgE的釋放。該藥批准的適應症為局部治療不可控或治療不當的中度至重度異位性皮炎。Dupixent®是一種皮下注射液，每支預填充注射器含300mg / 2mL Dupilumab溶液；推薦劑量為首次600mg(每次300mg，不同位點給藥兩次)，此後每次300mg，隔周一次。Dupixent的獲批，是基於全球性LIBERTY AD臨床項目的數據，該項目包括3個關鍵性隨機III期研究(SOLO-1，SOLO-2，CHRONOS)，評估了Dupixent作為單藥(SOLO-1和SOLO-2)或聯合外用皮質類固醇(CHRONOS)治療中度至重度特應性皮炎(AD)的療效和安全性。數據顯示，所有研究均達到了主要終點和關鍵次要終點。
此前，FDA已授予dupilumab治療中度至重度特應性皮炎(AD)的突破性藥物資格和優先審查資格。Dupilumab由Regeneron公司利用其開創性的Veloclmmune技術開發，目前該公司正與賽諾菲合作開發dupilumab用於多種炎症性疾病的治療，包括哮喘、特應性皮炎(AD)、慢性鼻竇炎等。
目前處在臨床階段靶向IL-13的藥物有tralokinumab及lebrikizumab。Tralokinumab是一款由Cambrideg Antibody Technology公司(2006年被AstraZeneca收購)研發的人源化IL-13抗體，目前處於三期臨床研究階段用於重度哮喘患者的治療。在針對異位性皮炎的二期臨床完成後，LEO Pharma收購了tralokinumab在皮膚病領域的全球許可權，並將該藥物推進到了臨床三期階段研究。Lebrikizumab是由Roche開發的人源化IL-13特異性單抗藥物。在TREBLE的二期臨床研究中，lebrikizumab同外用皮質類固醇使用在多個評分系統中均對患者症狀有顯著改善。隨後Dermira獲得了lebrikizumab在全球範圍內針對異位性皮炎等適應症的獨家開發權，並計劃在2018年Q1啟動Ⅱb期臨床研究。由於在上述兩類藥物的二期臨床研究中，由於糖皮質激素的同時使用，安慰劑治療組患者症狀也出現了較多改善，因此將在三期臨床階段開展單藥物治療試驗研究。
IL-5可以誘導嗜酸性粒細胞的分化、激活、移動及存活。GSK開發的mepolizumab是一款全部人源化特異性靶向於IL-5的單抗類藥物，2015年被美國FDA批准用於12歲以上患者哮喘的治療。研究發現，該藥物在部分異位性皮炎患者中表現出中度改善效果，並於2017年3月啟動了新的二期臨床研究，開始招募受試個體。
Nemolizumab是日本中外製藥(羅氏控股)開發的一種靶向於白介素31受體(IL-31R)的單克隆抗體，目前處於臨床二期研究階段，用於治療透析患者的異位性皮炎和瘙癢症。在二期臨床試驗中，nemolizumab對瘙癢症狀的改善較為顯著。為期64周的長期治療數據表明，該療效具有一定的持久性，雖然這其中使用的外用糖皮質激素也會有一些功效。另外儘管該藥物能夠緩解瘙癢症狀，但在降低潛在的炎症反應方面療效較弱，似乎表明IL-13的作用更多是在神經系統中而非免疫系統。Nemolizumab的安全性尚不清晰，有跡象表明治療組中有惡化及水腫現象發生。BMS研發的IL-31抗體類藥物BMS-981164在2015年4月完成了臨床一期研究，但至今無任何進一步報導。
靶向其他細胞因子的單抗類藥物也都處於不同研發階段中。AnaptysBio公司靶向IL-33的藥物ANB020已經推進到了II期臨床試驗階段。Tezepelumab最初由安進公司(Amgen)研發，2012年阿斯利康公司(AstraZeneca)獲得了該藥的共同開發授權。該藥物是一種靶向於胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)的人IgG2λ型單克隆抗體。目前處於臨床二期研究階段，用於治療哮喘和異位性皮炎的。
JAK抑制劑類藥物
JAK-STAT信號通路在免疫系統的調節過程中扮演重要角色，JAK抑制劑類藥物也被開發用於異位性皮炎的治療。Baricitinib是一種選擇性的Janus激酶1 (JAK1)和Janus激酶2 (JAK2)不可逆抑制劑，被EMA及PMDA批准用於治療對其他抗關節炎藥物響應不足或不耐受的成人患者的輕度至中度類風溼性關節炎。在一項中重度AD患者中開展的二期臨床研究中，baricitinib同外用糖皮質激素的聯合用藥可顯著改善AD的治療效果。基於上述數據，Incyte同Eli Lilly計劃於今年晚些時候啟動相關的三期臨床研究。Upadacitinib是由AbbVie開發的口服型二代JAK抑制劑，對JAK1具有很高的選擇性。在一項二期臨床研究中，一半接受最高劑量的患者，在試驗進行到第16周時，AD嚴重程度降低90%，瘙癢程度降低69%，從而使得upadacitinib成為最有前途的JAK抑制劑類藥物。AbbVie計劃於2018年啟動該藥物的三期臨床研究。Pfizer則正致力於JAK1抑制劑PF-04965842的研發。在一項針對異位性皮炎的Ⅱb期研究中，相比於安慰劑組，PF-04965842取得了更高的響應率及瘙癢症狀的改善。
靶向組胺信號通路的藥物
組胺(histamine)是一類表達量極其豐富的細胞信號分子，目前發現有四種受體存在。組胺H4受體是最近才發現的受體，對其功能的抑制能有效減少Th2分子驅動的炎症和瘙癢症狀。ZPL-389是由Ziarco及Novartis開發的一類口服H4受體拮抗劑，在Ⅱa期臨床試驗中能夠顯著改善皮炎症狀，但對瘙癢療效不顯著。ZPL-389目前正在開展Ⅱb期臨床試驗。
市場分析
Global sales of atopic dermatitis drug classes
(Sales in US$ over the 12 months to Q12017)
目前異位性皮炎藥物市場的整體份額在5.7-33億美元之間。該市值的不確定性主要由其他皮膚狀況中糖皮質激素的應用以及異位性皮炎系統治療中藥物的非標籤應用所致。在此分析中，我們假定該藥物市場份額為33億美元。異位性皮炎藥物市場種類較為單薄，在過去的4年裡年均複合增長率只有4%。外用皮質類固醇類藥物在市場中佔據主導地位，在截止到2017年一季度的12個月裡銷售額約為20億美元。系統性治療藥物的銷售額約為9.57億美元，佔比為29%。Tacrolimus及pimecrolimus是兩項處在專利保護中的藥物，在此期間銷售額約為3.44億美元。這其中美國為全球最大市場，銷售額佔全球份額的54%。
異位性皮炎藥物市場在2022年有望翻倍，主要由dupilumab的市場拓展所驅動，分析師預計該藥物將達到25-40億美元銷售高峰。據賽諾菲發布的2017年二季度財報，自2017年3月推出以來，超過5100位醫生開出的dupilumab處方超過13000例患者(截至2017年7月26日)，在2017年二季度產生的銷售額為2600萬美元。然而，由於生物製劑的價格昂貴，它們更傾向於被作為最後一道治療方案，而低成本、通用的局部或口服全身治療藥物是首選的一線藥物，這些因素都可能成為新藥進入治療市場的巨大障礙。
縮略詞：
H4R：histamine 4 receptor
IL-4Rα：interleukin-4 receptor subunit-α
IL-31R：IL-31 receptor
JAK：Janus kinase
mAb：monoclonal antibody
TSLP：thymic stromal lymphopoietin
PDE4：phosphodiesterase 4
參考文獻：
1.Theatopic dermatitis market. Nature Reviews Drug Discovery doi:10.1038/nrd.2017.192.
2.Newinsights in the pathogenesis of atopic dermatitis. Pediatric Research (2014)75, 171–175 doi:10.1038/pr.2013.196
3.https://en.wikipedia.org/wiki/Atopic_dermatitis
4.藥渡數據