第四十二章 人工合成抗菌藥
第一節 喹諾酮類藥物
喹諾酮類quinolones是人工合成的含4-喹諾酮基本結構，對細菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。目前發展迅速，臨床廣為使用。
一、喹諾酮類藥物概述
（一）簡史
萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用於臨床的第一個喹諾酮類藥（實是萘啶酮），抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現已不用。吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性強於萘啶酸，口服少量吸收，不良反應較萘啶酸少，可用於敏感菌的尿路感染與腸道感染。1979年合成諾氟沙星（norfloxacin），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。
（二）化學結構與作用關係
本類藥物的構效關係研究表明：4-喹諾酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增強抗菌作用並對金葡菌有抗菌活性；7位引進哌嗪環可提高對金葡菌及綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星），哌嗪環被甲基哌嗪環取代（如培氟沙星），則脂溶性增加，腸道吸收增強，細胞的穿透性提高，半衰期延長。在8位引進第二個氟原子，可進一步提高腸道吸收，延長半衰期（如洛美沙星等），N-1修飾以環丙基團（環丙沙星）或噁嗪基團（氧氟沙星）可擴大抗菌譜，增強對衣原體、支原體及分支桿菌（結核桿菌與麻風桿菌等）的抗菌活性，噁嗪環還可提高水溶性，使藥物在體內不被代謝，以原形經尿排洩。
（三）抗菌作用機制
喹諾酮類通過抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導致細菌死亡。大腸桿菌的DNA螺旋酶是四疊體結構的蛋白，由2個A亞單位與2個B亞單位組成，分子量分別為105kD與95kD（見圖42-1）。細菌在合成DNA過程中，DNA螺旋酶的A亞單位將染色體DNA正超螺旋的一條單鏈（後鏈）切開，接著B亞單位使DNA的前鏈後移，A亞單位再將切口封住，形成了負超螺旋。根據實驗研究，氟喹諾酮類藥並不是直接與DNA螺旋酶結合，而是與DNA雙鏈中非配對鹼基結合，抑制DNA抑螺旋酶的A亞單位，使DNA超螺旋結構不能封口，這樣DNA單鏈暴露，導致mRNA與蛋白合成失控，最後細菌死亡。
本類藥體外對DNA螺旋酶的半抑制濃度（IC50）與其對細菌的MIC呈一定的平行關係。哺乳動物的細胞內也含有生物活性與細菌DNA螺旋酶相似的酶，稱為拓樸異構酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）。氟喹諾酮類藥對人體細胞拓樸異構酶Ⅱ影響較小（見表42-1）。從該表可見氧氟沙星與環丙沙星對動物細胞內拓樸異構酶Ⅱ的作用明顯比依諾沙星與萘啶酸小，IC50很高，選擇指數很大。這可能是氧氟沙星與環丙沙星不良反應較少的原因。
圖42-1 喹諾酮類藥物-DNA結合抑制DNA螺旋酶活性的示意圖
圖中實心和斜線長方形示喹諾酮類藥物分子，A、B為DNA螺旋酶的A、B亞單位。在DNA螺旋酶作用下，DNA雙鏈打開，而藥物分子嵌入雙鏈。與非配對鹼基結合，阻礙DNA雙鏈封口
（四）細菌耐藥機制
氟喹諾酮類藥物廣泛應用後，已出現細菌耐藥性。耐藥機理研究證實主要是染色體突變，不存在質粒介導的耐藥性。耐藥機制有二：①細菌DNA螺旋酶的改變，與細菌高濃度耐藥有關；②細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失與低濃度耐藥有關。耐藥菌株DNA螺旋酶的活性改變主要由於gyrA基因突變所致。
（五）氟喹諾酮類藥理學共同特性
①抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內有強大的殺菌作用，對金葡菌及產酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對結核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；②細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性；③口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內分布廣，組織體液濃度高，可達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，大多為3～7小時以上。血漿蛋白結合率低（14%～30%），多數經尿排洩，尿中濃度高；④適用於敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革蘭陰性桿菌所致各種感染，骨、關節、皮膚軟組織感染；⑤不良反應少（5%～10%），大多輕微，常見的有噁心、嘔吐、食慾減退、皮疹、頭痛、眩暈。偶有抽搐精神症狀，停藥可消退。
表42-1 喹諾酮類藥物對大腸桿菌和哺乳動物細胞DNA旋轉酶的選擇作用
藥物 IC
50（mg/L） 選擇指數
B/A A
大腸桿菌KL-16DNA螺旋酶 B
胎牛胸腺局部拓樸異構酶Ⅱ 氧氟沙星 0.76 1870 2461 環丙沙星 0.13 155 1192 依諾沙星 1.72 93 54 萘啶酸 23.0 385 17
二、各種喹諾酮類藥特點
吡哌酸（pipemidic acid，PPA）對革蘭陰性菌的抗菌作用較萘啶酸強，對革蘭陽性和部分綠膿桿菌有一定作用。口服400mg後血濃度達不到治療效果，但尿中濃度高，可達900mg/L以上，主要用於治療尿路和腸道感染。
諾氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸，是第一個氟喹諾酮類藥，抗菌譜廣，抗菌作用強，對革蘭陽性和陰性菌包括綠膿桿菌均有良好抗菌活性，明顯優於吡哌酸。口服吸收約35%～45%；易受食物影響，空腹比飯後服藥的血濃度高2～3倍，血漿蛋白結合率為14%，體內分布廣，組織濃度高，藥物消除半衰期為3～4小時。主要用於尿路及腸道感染。
氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸，抗菌活性強，對革蘭陽性菌（包括甲氧西林耐藥金葡菌，MRSA）革蘭陰性菌包括綠膿桿菌均有較強作用；對肺炎支原體，奈瑟菌病，厭氧菌及結核桿菌也有一定活性。對感染小鼠的保護效果明顯強於諾氟沙星、依諾沙星。口服吸收快而完全，血藥濃度高而持久，血漿消除半衰期為5～7小時，藥物體內分布廣，尤以痰中濃度較高，70%～90%藥物經腎排洩，48小時尿中藥物濃度仍可達到對敏感菌的殺菌水平，膽汁中藥物濃度約為血藥濃度的7倍左右。
依諾沙星（enoxacin）又名氟啶酸，抗菌譜和抗菌活性和諾氟沙星相似，對厭氧菌作用較差。口服吸收好，不受食物影響，血藥濃度介於諾氟沙星與氧氟沙星之間，口服後約50%～65%經腎排洩，消除半衰期為3.3～5.8小時。副作用以消化道反應為主，偶有中樞神經系統毒性反應。
培氟沙星（pefloxacin）又名甲氟哌酸，抗菌譜廣與諾氟沙星相似，抗菌活性略遜於諾氟沙星，對軍團菌及MRSA有效，對綠膿桿菌的作用不及環丙沙星。口服吸收好，生物利用度為90%～100%。血藥濃度高而持久，半衰期可達10小時以上，體內分布廣泛，尚可通過炎症腦膜進入腦脊液。
環丙沙星（ciprofloxacin）又名環丙氟哌酸，抗菌譜廣，體外抗菌活性為目前在臨床應用喹諾酮類中最強，對耐藥綠膿桿菌，MRSA，產青黴素酶淋球菌、產酶流感桿菌等均有良效，對肺炎軍團菌及彎曲菌亦有效，一些對氨基甙類、第三代頭孢菌素等耐藥的革蘭陰性和陽性菌對本品仍然敏感。口服後本品生物利用度為38%～60%，血濃度較低，靜脈滴注可彌補此缺點。半衰期為3.3～5.8小時，藥物吸收後體內分布廣泛。
洛美沙星（lomefloxacin）抗菌譜廣，體外抗菌作用與諾氟沙星、氧氟沙星、氟羅沙星相似，但比環丙沙星弱；體內抗菌活性比諾氟沙星與氧氟沙星強，但不及氟羅沙星。本品口服吸收好，生物利用度為85%，血藥濃度高而持久，半衰期約7小時，體內分布廣，藥物經腎排洩。
氟羅沙星（fleroxacin）又名多氟沙星，抗菌譜廣，體外抗菌活性略遜於環丙沙星，但其體內抗菌活性強於現有各喹諾酮藥。口服吸收好，生物利用度達99%。口服同劑量（400mg）的血藥濃度比環丙沙星高2～3倍，半衰期為9小時。體內分布廣，藥物經腎排洩，約為給藥量50%～60%。
表42-2 幾種常用氟喹諾酮類藥的藥代動力學參數
藥物
單次口服劑量(mg)
Cmax(mg/L)
t1/2kel(h)
絕對生物利用度(%)
Vd(L)
總清除率(L/h)
原藥尿中排洩率(%)
糞便排洩率
(%) 諾氟沙星 400 1.58 3～4 35～45 ＞100 51.6 25～30 28 培氟沙星 400 3.80 7.5～11 90～100 139 8.94 11 依諾沙星 400 3.70 3.3～5.8 80～89 175 21.0 52 18 氧氟沙星 400 5.60 5.0～7.0 85～95 120 12.84 70～80 4 環丙沙星 500 2.56 3.3～4.9 38～60 307 39.12 29～44 15
三、應用注意事項
1.對幼年動物可引起軟骨組織損害，故不宜用於妊娠期婦女和骨骼系統未發育完全的小兒。藥物可分泌於乳汁，乳婦應用時應停止哺乳。
2.可引起中樞神經系統不良反應，不宜用於有中樞神經系統病史者，尤其是有癲癇病史的患者。
3.可抑制茶鹼類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物濃度升高引起不良反應。產生上述相互作用最顯著者為依諾沙星、其次為環丙沙星與培氟沙星，氧氟沙星無明顯影響。因此應避免與有相互作用的藥物合用，如有指徵合用時，應對有關藥物進行必要的監測。
4.制酸藥的同時應用，可形成絡合物而減少其自腸道吸收，宜避免合用。
5.腎功能減退者應用主要經腎排的藥物如氧氟沙星和依諾沙星應減量。