左手拿諾獎,右手抗新冠,羊駝抗體到底是什麼?|萬物科學說明書

2020-12-17 騰訊網

差不多兩周前，《科學》雜誌發了一篇論文，報告了一種新的新冠抗體——納米抗體。當然了，現在在做的新冠疫苗不止三百種，就連三期臨床數據都有做出來的了，這個新抗體可以說是來得有點晚。不過看看實驗數據，還是挺令人激動的，納米抗體不僅親和力超強，還特別方便，可以通過氣霧劑起效，還能在室溫下放置6周不失活。

更驚奇的是，這種抗體別說是人類抗體了，甚至都不是小鼠的，而是來自一種毛茸茸的大可愛——美洲駝（Llama）。

這是美洲駝，草泥馬是羊駝（Alpaca）

今天就來聊聊納米抗體吧。

駱駝、草泥馬，還有鯊魚？

既然名字叫做納米抗體，可想而知，它的個頭是特別的小。

大約在上個世紀八十年代，布魯塞爾自由大學（VUB）的一群學生們開始了針對單峰駱駝血清的寄生蟲研究。當他們完成血液分析之後，找到了一些神秘的小個頭蛋白。在後續對雙峰駱駝和美洲駝的研究中，也找到了類似的蛋白。後來的研究告訴我們，鯊魚體內也有類似的蛋白。

這些發現於1993年登上了《自然》雜誌，研究者們確定，這些小蛋白是一種特殊的抗體。

普通的抗體由四條蛋白質鏈組成，我們將比較大的兩條叫做重鏈，小的兩條叫做輕鏈。兩條重鏈形成典型的抗體的Y形，輕鏈則緊貼在重鏈的上半部分。而從駱駝體內發現的迷你抗體只有兩條重鏈沒有輕鏈。

普通抗體的大小一般在150千道爾頓（kDa）左右，迷你抗體是它的一多半，大約90kDa。後來科學家們還手動將它進一步「濃縮」，只取識別靶標最關鍵的可變區，也就是所謂的納米抗體（Nano-antibody），這下大小就只有15kDa左右，算得上是非常袖珍了。

普通抗體、迷你抗體和納米抗體

為什麼這些動物體內會有這種迷你抗體呢？

其實人類和小鼠體內也有可能產生只有重鏈的抗體，但一般來說，我們會認為這是產生抗體的B細胞出bug了。駱駝和鯊魚體內的迷你抗體可不是不著調的半成品，儘管缺乏輔助抗原識別和捕獲的輕鏈，迷你抗體仍舊能夠以高度特異性捕捉目標，是這些動物免疫系統不可缺少的一部分。

科學家們推測，由於體積更小，迷你抗體應該能夠與更精細的構象結合，抵抗更廣泛的病原體。鑑於迷你抗體在多種動物中出現，合理推測，它應當具有一定特殊的生理功能，不過遺憾的是，無論駱駝還是鯊魚，我們對它們的生理疾病了解實在是不足，對於迷你抗體的來龍去脈，科學家也是一問三不知。

不過這也並不耽誤我們使用它。

濃縮的都是精華

在多數的科研應用中，研究者們都會把迷你抗體進一步「修剪」成納米抗體，它有幾個非常棒的屬性。

第一，納米抗體很小，體積小的蛋白更容易通過生物工程菌生產，也更容易提取純化。實際上，在大腸桿菌中生產普通抗體是非常非常難的，所以一般都是使用更加昂貴的哺乳動物細胞來培養。

第二，很有趣的是，納米抗體能夠在細胞內部保持生理功能，而普通抗體通常會在細胞質中被分解掉。這給了科學家們許多靈感，比如利用納米抗體特定消除細胞內的某種蛋白。

在研究某種蛋白功能的時候，傳統的手段可以通過敲除基因的方式來阻止蛋白表達。現在我們可以用轉入特定納米抗體基因的方式，讓細胞在我們需要的時候主動表達納米抗體，特異性消除蛋白，不僅消除效果又快又好，還能夠在我們需要的時候隨時恢復蛋白表達，就非常的方便。

第三，納米抗體很穩定。曾經有研究者做過實驗，竟然有兩種納米抗體在加熱至90℃之後還能保持正常的中和活性，簡直是太堅強了。這也就不難理解，為什麼不穩定的mRNA疫苗需要超低溫冷鏈運輸，普通的抗體至少也得在冰箱保存，而開頭提到的新冠納米抗體竟然在室溫下也能穩定保存。

第四，納米抗體很小，更容易與目標蛋白的邊邊角角結合，可以讓蛋白結構變得更穩定並形成結晶。結晶可是研究蛋白結構的第一步啊。史丹福大學的Brian Kobilka和他的同事們就利用納米抗體的這個特性，開發了新的技術，首次捕獲了G蛋白偶聯受體（GPCR）的活化構象。因為對GPCR的研究，Bokilka獲得了2012年的諾貝爾化學獎。

將納米抗體與螢光或放射性示蹤劑結合，也可以用於腫瘤成像乃至輔助手術。而且納米抗體更容易被腎臟過濾清除，在顯影上可以說是一個優勢。

有些科學家專注研究鯊魚體內的納米抗體

實驗室之外，納米抗體也被應用於治療疾病，比如針對凝血因子的納米抗體就已經在用來研究治療罕見病血栓性血小板減少性紫癜。此外還有針對類風溼關節炎、牛皮癬、肺纖維化和紅斑狼瘡的納米抗體正在研發。

研究者還寄希望於利用納米抗體「撬開」血腦屏障。納米抗體與相關受體結合，可以為後續大分子藥物進入大腦開闢道路。

雖然從目前來看，納米抗體距離實際使用還遠，但它的存在本身真是令人挺「wow~」的。

參考資料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/04/science.abe4747

[2] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/04/science.abe4747

[3]https://www.sciencemag.org/news/2018/05/mini-antibodies-discovered-sharks-and-camels-could-lead-drugs-cancer-and-other-diseases

[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Single-domain_antibody

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