#同卵雙胞胎#
撰文 | 十一月
一提起同卵雙胞胎，唱跳俱佳的BY2就會映入筆者的頭腦。當然，其實演小品的郭陽郭亮長得更像一些，但是如果以郭陽郭亮來舉例子你們就不會接著看下去了（最後有彩蛋！）。搬磚僧看到雙胞胎，尤其是同卵雙胞胎的時候，最常想到的事情是什麼？就是他們的基因組組成基本相同，他們身上出現的微妙差異往往是由於後天的生活習慣以及飲食等方面的環境差異造成的【1】。
但是同卵雙胞胎的基因組中就真的沒什麼差異嗎？有差異的話，如何量化這些差異呢？這其實一直以來都是被科學家們所忽略的領域，而且關於雙胞胎基因組差異的研究論文也鮮有見到。因此，同卵雙胞胎基因組之間的平均差異數量尚不清楚。此外，導致這些差異的突變類型和它們出現的時間也尚未可知。
為了揭開這一有趣問題的答案，2021年1月7日，冰島大學的Kari Stefansson研究組、Daniel F. Gudbjartsson研究組以及Hakon Jonsson（第一作者）合作在Nature Genetics上發文題為Differences between germline genomes of monozygotic twins，對同卵雙胞胎基因組的差異以及造成差異的時間點和原因進行了解析。
當從同卵雙胞胎血液中分離出的DNA進行測序和比較時，出現的一些差異可能是由於血細胞或其前體細胞突變造成的，而非同卵雙胞胎本質上基因組的差異。另外，由於克隆造血作用（Clonal hematopoiesis），隨著雙胞胎年齡的增加，這種突變更有可能以可檢測到的數量出現【2】。因此，為了追蹤分離同卵雙胞胎的突變，首先需要對人類發展的早期階段進行了解，以便能夠準確地檢測和分析突變差異。在受精卵發育的第一周，受精卵經過幾輪分裂形成包裹在透明帶中的桑椹胚；第一周結束後，胚胎從透明帶中孵化出來，植入子宮內膜形成囊胚，囊胚中內壁細胞被稱為內細胞團，在同卵雙胞胎的情況下產生兩個個體。在胚泡形成的1-2周後，胚中的一組細胞被指定成為生殖細胞，該過程又被稱為原始生殖細胞特化（Primordial germ cell specification，PGCS）【3】。在雙胞胎的生殖細胞和體細胞中存在的合子後突變，最有可能發生在發育早期或者更具體地說是發生在PGCS之前。因此，為了估計同卵雙胞胎之間不同突變的數量和時間，作者們希望尋找存在於其中一個雙胞胎的體細胞組織中而另一個沒有的合子後突變，並通過比較同卵雙胞胎、他們的後代、配偶和父母的全基因組測序數據來確定這些突變出現的時間。
首先，作者們對381對同卵雙胞胎的不同體細胞組織的序列變異進行比較，其中包括脂肪組織、口腔組織以及血液樣本，並對體細胞變異等位基因頻率（Variant allele frequency）進行評估。作者們共發現了23,653個特定於一對雙胞胎的合子後突變，其中中位數為14的合子後突變在一對雙胞胎中是不同的。合子後突變在個體的整個生命過程中不斷累積，作者們發現出生後突變的積累通常是個體年齡的函數，而發生在早期發育中的突變則不是。合子後突變的數量隨著個體年齡的增加而增加，但是與雙胞胎分離相關的近似結構合子後突變（Near-constitutional postzygotic mutations）年齡效應的影響不大（圖1）。而且，作者們發現，如果同卵雙胞胎中的一個攜帶一種近似結構突變，那麼雙胞胎中的另一個則有42%的概率會攜帶一種不同的近似結構突變。因此，這些結果說明一對雙胞胎中的一個合子後突變可以提供有關雙胞胎二人早期發育的一些信息。除此之外，作者們還發現，與兄弟姐妹相比（非雙胞胎），同卵雙胞胎的變異等位基因頻率依賴跨越相當大的範圍。
那麼在早期發育過程中突變都有哪些類型或者更傾向與哪種類型呢？為了對特異性出現在在早期胚胎發育的生殖細胞中突變過程進行比較，作者們對每種突變類型中pre-PGCS以及post-PGCS突變進行了統計。作者們通過比較兒童及其父母的基因組trio方法發現的突變作為post-PGCS突變，分析後發現，C>A、C>T、T>G的突變在pre-PGCS中更常見。另外，PGCS之前逐漸DNA甲基化的狀態也與早期發育過程相一致。
總的來說，該工作通過對大量同卵雙胞胎全基因組數據的分析，建立了對於同卵雙胞胎基因組差異的認識。作者們分析發現在15%的同卵雙胞胎中，大量的突變可能會只針對一對雙胞胎中的一個而不是另一個。這將為對於與基因位點突變相關的一些疾病的研究提供一個重要的窗口。
彩蛋環節，給不知道郭陽郭亮的朋友們看一下他們倆長得有多像：
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-00755-1
參考文獻
1. van Dongen, J., Slagboom, P. E., Draisma, H. H., Martin, N. G. & Boomsma, D. I. The continuing value of twin studies in the omics era. Nature reviews. Genetics13, 640-653, doi:10.1038/nrg3243 (2012).
2. Zink, F. et al. Clonal hematopoiesis, with and without candidate driver mutations, is common in the elderly. Blood130, 742-752, doi:10.1182/blood-2017-02-769869 (2017).
3. Tang, W. W., Kobayashi, T., Irie, N., Dietmann, S. & Surani, M. A. Specification and epigenetic programming of the human germ line. Nature reviews. Genetics17, 585-600, doi:10.1038/nrg.2016.88 (2016).