Cell:研究發現表觀遺傳學標記能調控抑癌基因的表達

2021-01-11 生物谷

來自洛克菲勒大學，美國NIH癌症研究院等處的研究人員發表了題為「H3K4me3 Interactions with TAF3 Regulate Preinitiation Complex Assembly and Selective Gene Activation」的文章，發現一種重要的表觀遺傳學標記能調控著名抑癌基因p53特異性靶基因的表達，由此指出了一種癌症表觀遺傳作用新機制，相關成果公布在《細胞》（Cell）雜誌上。

領導這一研究的是著名的基因轉錄調控研究專家，洛克菲勒大學終身教授，美國科學院院士，拉斯克獎獲得者Robert G.Roeder博士。Roeder教授發表的文章至今已逾400餘篇，他曾發現了3種負責讀取即轉錄基因的RNA聚合酶，並揭示了轉錄非同尋常的複雜性。在 基礎分子生物學教材中，只要提到真核基因轉錄，所引用的參考文獻許多出自於Roeder教授實驗室，他是真核生物基因轉錄調控方面的頂尖專家。

隨著研究的深入，科學家發現DNA序列不是唯一的遺傳信息，除了基因組DNA外，還有大量遺傳學信息調控著基因的表達，稱之為表觀遺傳信息。通過組蛋白氨基末端殘基的翻譯後修飾對染色體結構和基因轉錄進行調控，是目前表觀遺傳學研究領域的重要部分。

組蛋白修飾是發生在染色體組成成分--組蛋白上的修飾，主要有甲基化(me)、乙醯化(Ac)、磷酸化(P)、泛素化，ADP-核糖基化等修飾方 式。其中，組蛋白甲基化修飾比較複雜，可以發生在賴氨酸或是精氨酸上，而且每個修飾位點可以有不同的甲基化修飾狀態。根據修飾位點以及修飾狀態的不同，甲 基化修飾可以激活或抑制基因轉錄，從而參與正常生理如個體發育、胚胎幹細胞定向分化等過程，同時也參與病理如癌症的形成和發展。

其中組蛋白H3賴氨酸4三甲基化(H3K4me3)就是一種重要的組蛋白標記，能通過與起始因子TFIID之類的效應因子相互作用，召集激活基因， 促進轉錄。在這篇文章中，研究人員證明H3K4me3-TAF3能直接與TFIID相互作用，召集激活基因，而其中一些正是著名抑癌基因p53的靶標。

通過深入探索，研究人員還發現H3K4me3能通過刺激前起始複合物PIC組裝，增加p53依賴性轉錄，並且通過與TAF3的相互作用，合作性或非 合作性與TATA box作用，直接參與PIC形成和轉錄，此外H3K4me3-TAF3/TFIID相互作用也能對基因毒性應激產生反應，調控p53的選擇性功能。

這些研究發現均表明了H3K4me3這種表觀遺傳學元素，能通過與PIC相互作用，快速誘導p53特異性靶基因，這種機制不僅對於研究表觀遺傳學具有重要意義，而且也有助於分析p53在癌症發生發展中的作用。（生物谷Bioon.com）

H3K4me3 Interactions with TAF3 Regulate Preinitiation Complex Assembly and Selective Gene Activation

Shannon M. Lauberth, Takahiro Nakayama, Xiaolin Wu, Andrea L. Ferris, Zhanyun Tang

Histone modifications regulate chromatin-dependent processes, yet the mechanisms by which they contribute to specific outcomes remain unclear. H3K4me3 is a prominent histone mark that is associated with active genes and promotes transcription through interactions with effector proteins that include initiation factor TFIID. We demonstrate that H3K4me3-TAF3 interactions direct global TFIID recruitment to active genes, some of which are p53 targets. Further analyses show that (1) H3K4me3 enhances p53-dependent transcription by stimulating preinitiation complex (PIC) formation; (2) H3K4me3, through TAF3 interactions, can act either independently or cooperatively with the TATA box to direct PIC formation and transcription; and (3) H3K4me3-TAF3/TFIID interactions regulate gene-selective functions of p53 in response to genotoxic stress. Our findings indicate a mechanism by which H3K4me3 directs PIC assembly for the rapid induction of specific p53 target genes.

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