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後生元時代悄然來臨。隨著後生元商業化進程的推進，它將給食品產業帶來多少變革與商機？
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當人們開始對腸道健康有了更深入的認知後，益生菌就成為市場上最受關注的原料之一。日本是全球益生菌最成熟的市場，超市、便利店裡布滿各類含益生菌產品，從傳統的乳製品到飲料、餅乾、果凍、糖果，甚至是泡麵都有益生菌的身影。
眾所周知，益生菌對於高溫、胃酸、膽鹼等體內環境的敏感與耐受性，成為擴大其應用的一個障礙。如何在生產過程中維持菌群生存能力和穩定性，最終延長活菌產品的貨架期，成為行業亟待解決的問題。這也推進了滅活益生菌，即後生元（postbiotics）概念的誕生。
問題來了，失去活性的益生菌還能發揮生理功效嗎？產業界和消費者對它的態度如何？與活性益生菌相比，它的優勢體現在哪裡？國內推進後生元的商業化，會遇到哪些挑戰？
01七年磨礪，後生元引領腸道健康新時代
2013年，西班牙人Katerina Tsilingiri正式提出「postbiotics」概念。此後數年，來自不同國家的研究人員對後生元賦予了五花八門的名字：non-viable probiotics，inactivated probiotics，non-biotics，ghost probiotics，metabiotics，以及parabiotics（類生元）等。時至今日，後生元也尚未獲得一個權威或者官方的定義。2019年，法國巴黎-薩克雷大學的兩位微生物學家Philippe Langella和Rebeca Martín提出一個令很多學界同仁所認同的後生元定義：「具有生物活性的微生物的細菌體成分或微生物代謝產物」。
從腸道健康的角度看，益生菌、益生元和後生元都在人體內發揮著重要作用。後生元中包含著益生菌在裂解後釋放出來的生物活性物質，例如：磷壁酸、肽聚糖及其衍生多肽、細胞表面蛋白、維生素、短鏈脂肪酸、有機酸、無細胞上清液等營養物質。鑑於此，國際學術界對於後生元的興趣與日俱增。自2013年後，從體外實驗，動物實驗到臨床試驗，涉及後生元的研究項目數量呈現快速增長的局面。
儘管與益生菌/益生元相比，無論是起步時間還是論文總量，後生元都遠遠落後，但仍展現出巨大的，令學術界和產業界為之著迷的魅力。
自1970以來，全球針對益生菌、益生元與後生元的研究論文發表數量統計。圖片來源：Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(19), 4673
由於後生元包含的多重成分，生理機制異常複雜，目前學術界傾向於針對後生元中的單一提純物質進行功能分析，如表面活性蛋白，大量實驗證實它可以作為改善結腸炎的生物製劑，用於臨床治療。目前已發現後生元在抗炎、維護腸屏障、肥胖、免疫調節、高血壓、心血管疾病以及癌症等方面的作用。
在促進益生菌增殖方面，後生元也有著優異表現，絲毫不輸益生元。以錦旗生物研製的「益萃質」為例，針對5種不同益生菌的增殖作用，有4種明顯優於母乳寡糖。
「益萃質」與母乳寡糖促進不同益生菌株生長的對比。圖片來源：錦旗生物
除了生理功能研究，有機酸、環狀二肽和類細菌素等化合物也被發現在食品保存中的潛在應用。與人工合成物相比，這些天然來源的食品保鮮劑在安全性上更有優勢。此外，科學家們發現，後生元中的胞外聚合物能夠改善乳製品的流動特性，如粘度和醇厚感。因此，以後生元為主體的天然食品添加劑將會大大豐富現有的食品配料體系。
後生元的生理作用機製圖示。圖片來源：MicrobialCell Factories
與活性益生菌相比，後生元的優勢體現在哪裡？總體來說，後生元具有明確的化學結構、安全的劑量參數。後生元具有很好的吸收性、代謝性和機體分布性。研究顯示，後生元成分易於被腸道吸收，菌體細胞破壁後釋放的代謝物可以直接與小腸上皮細胞接觸，增強利用率。對易受活菌感染的人群，不會出現菌群從腸腔轉移到血液的風險；此外，後生元也不會受到抗生素的幹擾抑制；提取、運輸和儲存都更加方便。
使用後生元可以在獲得益生菌類似益生功效的同時，避免了活菌本身生物利用度低、效果不穩定、易傳遞耐藥基因等問題，是未來益生菌領域研究的新方向。
圖片來源：錦旗生物
如今，產業界將後生元視為繼益生菌、益生元、合生元之後的第四代腸道微生物組群，「益生菌4.0」成為激勵後生元研究和產業化的響亮號角。
益生菌1.0到4.0時代。圖片來源：錦旗生物
與學術界的繁榮景象所不同，消費者對於後生元這一新生事物表現出矛盾的態度。一方面，大多數人仍相信益生菌是最重要的腸道健康因子，47%的美國人在購買益生菌產品時，就更為關心益生菌的活菌數量。另一方面，消費者又對後生元這個新概念產生足夠的興趣。根據2019年8月Mintel所做的一項調查顯示：全球網民通過社交媒體關注益生菌、益生元和後生元的程度，均比2018年有所提升。其中，對後生元的關注度提升了近1倍。
2019年，網民在社交媒體上對益生菌、益生元和後生元的關注度均比2018年有所上升。圖片來源：Mintel
02海外後生元的商業化之路
以充分的科學研究和臨床試驗為支撐，後生元在最近幾年快步走向商業化。營養保健品是後生元在食品領域開發最早的試驗田。從過往3年裡與後生元相關的發明專利中，我們就能看出：除了咖啡，後生元大多數被用在兒科營養、胃腸道疾病治療、乳糖不耐受嬰兒配方奶粉、減肥功能食品等功能型產品之中。
後生元產品的最主要形態一般為混合發酵液乾燥制粉。目前在全球食品巨頭和生命科學研究企業的共同推動下，已經形成初具規模的產業鏈。
後生元的常見生產工藝。圖片來源：錦旗生物
（1）嘉吉、ADM、杜邦推動下，美國後生元發力膳食補充劑市場
美國的後生元產品最早可以追溯到1998年，由全球規模最大的微生物發酵產品製造商DiamondV公司開發。該公司發現，由於頻繁接觸產線上的酵母發酵物，工人們的免疫系統得到顯著改善。經過反覆試驗後，終於開發出由酵母發酵液製成的後生元製劑EpiCor。製劑包含了數十種化合物和代謝物，在臨床上被證明可調節腸道菌群並支持免疫系統。攝入EpiCor後，在人體內以每天500 mg的低劑量被吸收腸道，而不會產生攝入益生元纖維後常見的副作用——腹脹。
圖片來源：embriahealth
EpiCor對熱、極端pH環境和壓力均相當穩定，如今已被廣泛用於零食棒，巧克力，軟糖和shot型飲料中。儘管這種原料具有輕微的鹹味與褐色外觀，但通過巧妙的配方設計與加工技術，這些小瑕疵都能夠得到很好的處理。
以EpiCor作為核心功能成分的產品。素材來源：epicorimmune
2017年，嘉吉收購Diamond V後，繼續推動EpiCor的商用化進程。2019年9月，嘉吉成立健康技術部門（CHT），主攻以EpiCor為核心的後生元產品開發。收購3年來，EpiCor銷售業績複合年增長率達到67％。2020年2月，嘉吉向FDA提交GRAS申請，希望給EpiCor的安全性一個權威認可，從而可在添加EpiCor的產品配料表中標示為「（幹）酵母發酵液」，或「用釀酒酵母製成的酵母發酵液」。
EpiCor開發20年，成為美國後生元商業化的一個經典案例。在它的鼓舞下，其他食品巨頭也加快了在後生元領域的追趕腳步。
2019年，ADM公司開發出乳雙歧桿菌乳酸亞種BPL-1，這是世界上第一款針對體重管理的後生元製劑。該菌株系從母乳餵養嬰兒糞便中提取分離，有助於減少體內脂肪，降低膽固醇含量，抗氧化和消減炎症等。可用於食品、飲料、膳食補充劑等各類產品形態中。
BPL-1後生元製劑在各類產品中的應用。圖片來源：ADM Biopolis
今年9月，杜邦人類微生物風險投資公司與寶潔公司聯合啟動NGPs項目，共同開發針對人類健康的下一代益生菌。包括探索巨大益生潛力的益生菌，益生元和後生元。開發的益生菌產品將重點應用於母嬰，腸道，代謝和腦部健康領域中。
（2）好侍、朝日、日清領銜，日本後生元應用向常規食品擴散
作為全球益生菌開發最成熟的市場，日本在後生元商業化方面也領跑全球。
2018年，日本益生菌製品的總市場規模達4000億日元。其中，約75%為活菌產品，25%為死菌（後生元）產品。由於活菌市場競爭激烈，近年來，更多的食品與保健品企業，尤其是龍頭企業將目光投向了具有更高適應性、同時開發程度尚淺的後生元市場。除了早已深耕滅活菌領域多年的好侍食品外，森永、麒麟、龜田制果等行業領頭羊紛紛入局，引發後生元開發熱潮。幾家後生元原料供應商的年銷售額增長率達到10-30%，即便如此，後生元原料依然處於供不應求的狀態。
日本對於後生元的研究可以追溯到20世紀初。1914年，正垣角太郎創立了日本乳酸菌學會。1940年代，正垣一義在研究中發現了乳酸菌代謝產物，它以大豆或酸奶為原料，使用乳酸菌和酵母聯合發酵，再提純而成，這是後生元利用最早的雛形。
圖片來源：koei-science.com
時至今日，日本對於後生元的利用形式已經十分豐富，包括膠囊、片劑、後生元原液、保健飲料等多種形式，能滿足不同人群的日常需求。
在後生元開發與利用方面，日本House（好侍）食品可以算是行業的先驅者。當家菌株L-137乳酸菌不僅被運用在傳統的乳酸菌飲料與酸奶生產中，也被應用於咖喱、奶昔等多品類的產品；不僅有添加菌株的產品，還有適於常溫保存，可以直接用水送服的粉末，適用範圍非常廣泛。
圖片來源：好侍官網
好侍食品對L-137乳酸菌的研究始於1990年代。當時好侍的前身武田食品工業發現了一種獨特的、能夠分解澱粉的乳酸菌株，而其它乳酸菌株並未發現有這種特性。研究者嘗試將該菌株加入到蔬菜汁、甘酒與醃漬食品中，但都沒有起到改善產品風味的預期作用。當時，武田食品工業正在開發具有免疫作用的食品，於是在實驗中將L-137菌株與其它乳酸菌的生理指標進行比較，最終發現其對免疫細胞產生的淋巴因子——白介素-12具有強力誘導作用。由於在實驗中，研究人員發現隨著菌群數量增加，菌株誘導淋巴因子產生的能力會變弱，所以為了保證菌株的產生誘導能處於最佳狀態，對菌群進行了加熱滅活處理。
實驗表明，經過加熱處理後的菌群不僅能夠適應常溫保存，且更不易受消化液的影響，對小腸免疫力的提升效果不降反升；1g滅活乳酸菌含有的菌體數也大大高於活菌，種種特性反映出L-137是一種完全能適應加熱處理的乳酸菌株。
左圖：加熱後乳酸菌的提升免疫力效果更加顯著。右圖：L-137菌株與其它乳酸菌相比提升免疫力的效果更強。圖片來源：好侍官網
經加熱處理後，L-137乳酸菌在人工腸液中提升免疫力效果更好。圖片來源：好侍官網
L-137菌株的保健效果主要體現在免疫機能上升、預防感冒和改善牙周炎症等方面。它也能改善畜禽與水產品的飼育品質、提高動物的抗病能力。在改善表皮細胞的透明質酸分泌上，L-137也有值得期待的應用前景。
除好侍之外，日本其他乳業巨頭也加入了後生元市場的爭奪戰。2020年4月，朝日旗下Calpis首款使用後生元成分的機能性表示產品「カラダカルピス」正式面世。產品中加入獨家開發的澱粉乳桿菌CP1563菌株的代謝產物10-HOA，有助於減少腹部脂肪。
含有後生元成分10-HOA的「カラダカルピス」乳酸菌飲料。圖片來源：日本雅虎
與普通飲料相比，這款含10-HOA的乳酸菌飲料能夠明顯減少腹部脂肪面積。圖片來源：Calpis官網
好侍、朝日等公司的後生元主要針對人體健康的改善，而日清公司開發的後生元則具有令人耳目一新的功效。
2019年1月初，日清發售「ヒアルモイスト発酵液」，其中含有的乳酸菌株具有能夠促進人體產生透明質酸的機能，是世界唯一一款宣稱此種功能的乳酸菌株。一瓶飲料中含有的透明質酸量是同類產品的5倍，同時配合膠原蛋白，是後生元在美容訴求方面具有代表性的新產品。截止2020年7月，該產品已經斬獲7項最佳美容產品大獎，堪稱美容飲料界的一匹黑馬。
圖片來源：www.hyalmoist.j
除此之外，龜田制果推出兩款用植物性乳酸菌製成的後生元，分別抑制肌膚乾燥和提升免疫、對抗花粉過敏症；IHM株式會社的後生元具有消炎、抑制腫瘤細胞生長、預防流感等作用；BRM株式會社的後生元宣稱能夠活性化白血球，從而提升免疫力。
03中國後生元，在質疑與阻礙中破土而生
相比於已經樹立起牢固健康形象的益生菌和益生元，後生元在中國還太顯小眾與前沿。其中，人們對後生元功效的錯誤認知和法規上的滯後，是後生元破土而生所必需面臨的兩道障礙。
（1）活著才有效？國內對後生元功效認知的誤區
在人們普遍追求「健康」、「新鮮」的今天，各種加入益生菌的產品，其「活性」概念就尤顯重要。在廣告宣傳的不斷強化下，絕大多數消費者會認為「活性益生菌才有效果」，「活著到腸道才是最佳」。因此，滅活益生菌就顯得與主流觀念格格不入。
圖片來源：theskinengineer
後生元相對於益生菌的優勢，前面已經詳細闡述過。這裡我們再從數量和安全性2個角度分析後生元到底好在哪裡。
首先，在適宜介質中培養的乳酸菌通過加熱殺菌後，菌體可以高度富集。一般的活菌培養至1000億個/g 已是技術上的極限，而滅活乳酸菌可以達到7萬億個/g。很顯然，添加少量的滅活菌就可以攝取到更多的菌體。
再者，有效性與安全性一直是消費者關注的焦點。
和腸道伴生的益生菌對低溫、高溫、胃酸、膽汁、乾燥、氧氣等非常敏感，很容易失活，在保存與運輸、貨架期間都會不斷有菌體細胞死亡。然而，滅活益生菌卻能始終保持功效。與活菌相比，滅活菌的保存期限可以達到2年。而且，滅活菌體不再生長，使用過程中的汙染風險幾乎為零。
添加後生元，可以避免含益生菌產品有效成份不穩定，使用效果不可靠等導致的消費糾紛與訴訟，有利於維護產品形象及企業聲譽。
Dairy & Food Culture Technologies的MaryEllen Sanders博士表示，在大約75％的研究中，滅活菌與活性益生菌之間的功效沒有差異。大約40％的比較結果顯示滅活菌比安慰劑或活菌效果好。
（2）法規滯後與技術落後形成發展制約
我國在2001年發布了《可用於保健食品的益生菌菌種名單》以及《可用於保健食品的真菌菌種名單》，此後，2010年和2011年又相繼發布《可用於食品的菌種名單》和《可用於嬰幼兒食品的菌種名單》。截止2019年，可食用菌種名單裡包含了35個種或亞種。
我國現行的益生菌食品管理規定及相關技術規範已實施較長時間，部分規定和要求已無法適應益生菌研究的最新進展，如滅活菌及菌種代謝產物的應用，並沒有相關的規定。
在益生菌安全性標準方面，由於各國對益生菌的規定不同，在國際水平上還缺乏統一的益生菌安全性評價方法與管理要求。在《世界益生菌安全性評價辦法》中，作者對各國益生菌體內和體外兩個方面的安全性評價方法進行了整理，儘管益生菌大多安全，對於體內以及特殊人群使用益生菌的測試仍有所欠缺。此外，益生菌安全性標準上也稍顯滯後，限制了後生元的商業化開發。
目前，受到技術水平的限制，大多數研究僅著眼於蛋白質、多糖等活性物質，未能進行更高解析度的效應物質識別。今後益生菌代謝產物的分離鑑定及功能學評價將是後生元能否市場化的關鍵。
（3）錦旗生物：國內後生元商業化典範
錦旗生物集團是當前國內後生元製品最大的研發與生產企業。11月2日，在2020中國特殊食品大會上，憑藉多年的益生菌技術儲備與開發經驗，錦旗生物發布了「Totipro益萃質應用方案」，引發行業熱議。
Totipro益萃質嚴格挑選由經過臨床人體實驗驗證有效的益生菌，在體外模擬人體腸道發酵環境，優化培養菌體條件，刺激菌體活效因子分泌，並且與臺灣食品工業發展研究所共同創新研發熱鎖存技術與多層複合抗性微利技術，將功能菌特定生長時間點代謝的後生元以粉劑的形式保存下來，具有保護胃腸道、抗菌、口腔健康，免疫調節，代謝調理，抑制黑色素等多重功效，自2017年推出以來應用於各種機能食品，包括速溶衝泡型產品，糖果、風味飲品等，實現營養品生活化，並展現多元化產品的開發實力，更連續2年榮獲創新類獎項肯定，被譽為「邁向益生菌4.0時代的標誌性產品」。
Totipro益萃質已應用在飲品、湯品、糖果、功能食品等品類中。圖片來源：錦旗生物
Totipro益萃質已布局國際9項功效專利申請，所採用的獨家熱鎖存技術斬獲臺灣第16屆新創獎。
04總結
2018年，知名學術期刊「Trends in Food Science &Technology」發表文章，預言後生元/類生元將是功能性食品的明日之星。
今年8月20日，中國食品科學技術學會發布「益生菌科學研究十大熱點」，「益生菌與後生元/類生元」位列第七。
從正式概念被提出至今，後生元才剛剛滿七歲。儘管它還沒有統一的定義和標準，但它身上所具有的非凡氣質讓食品產業看到了廣闊的商機。後生元帶來的不僅僅是更好用、更安全的益生功能解決方案，而且也必將促進微生物組學、營養學、食品加工技術、風味質構調整技術、保藏技術等一系列基礎科學與應用科學的跨越式發展。食品創新維度也將因此而大為豐富。
不管大眾認知能否更新，也不管食品企業是否關注，後生元時代已經悄然來臨。我們拿什麼去迎接新的時代？
參考文獻：Editorial: Next-Generation Probiotics: From Commensal Bacteria to Novel Drugs and Food Supplements. Front. Microbiol., 27 August 2019