「我一直等著你出現 直到白天變成了傍晚 最終相遇在小巷的屋簷 而反覆練習過的寒暄卻長出了繭.....」
本期這例症狀反覆的腦炎診斷不難，在臨床工作中無數次考慮過或鑑別診斷時想到這個疾病，但這3年確診的就這一例，也許真的比想像中的少見才會被寫進罕見病指南。
本期的故事因為「反覆」的原因，被分三段。
患者，男，15歲，因「發熱12天，言語減少，反應遲鈍3天」入院，存在行為異常，到處亂走動，存在情緒改變，易怒，易激動，有攻擊行為，夜間睡眠差，無四肢抽搐、意識喪失，無肢體不自主運動等症狀。
查體：神志清楚，言語減少，反應遲鈍，記憶力、定向力、計算力正常，未引出幻覺、妄想，雙側瞳孔等大正圓，對光反射靈敏，眼球各項運動到位，面部痛覺對稱，雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，四肢肌力肌張力正常，雙側指鼻試驗、輪替試驗、跟膝脛試驗正常，四肢腱反射（+++），雙側Babinski徵（-），頸部稍抵抗，克氏徵可疑陽性，布氏徵陰性。
入院後，患者體溫一直在正常範圍。
完善血常規、肝腎功、電解質、輸血前全套等檢查未見明顯異常。
頭顱MRI+增強無異常。動態腦電圖輕-中度異常（雙側大腦半球可見慢波活動增多，正常清醒及睡眠波形波幅低）。
面對亞急性病程的高級皮層功能障礙的患者，又有前驅發熱症狀，我們考慮腦炎可能性大，包括感染性和自身免疫性腦炎兩大類，前者如病毒性腦炎，後者需要考慮抗NMDAR腦炎等。
進一步完善腰穿腦脊液檢查及血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測。
腰穿壓力230mmH2O，腦脊液常規白細胞15×10^6/L↑，生化正常，墨汁染色（-），抗酸染色（-），細菌培養（-）。
患者家屬因考慮費用問題，暫不願行自身免疫性腦炎抗體外送檢查。
結合目前的輔助檢查結果，我們考慮病毒性腦炎可能，自身免疫性腦炎待排。給予了抗毒治療。治療8天後，患者症狀緩解不明顯，複查腰穿，並再次建議完善自身免疫性腦炎抗體檢測。
此次腦脊液常規白細胞數目正常。
因患者腦脊液常規白細胞已降至正常，但臨床症狀緩解不明顯，更需考慮自身免疫性腦炎，在外送結果未回的情況下，為了不耽誤患者病情，我們給予患者甲強龍500mg衝擊治療。
此外，我們還建議使用丙球衝擊治療。主要有2方面的考慮①目前考慮自身免疫性腦炎，可以使用丙球②就算患者是一個單純的病毒性腦炎，因為靜脈丙種球蛋白製品中普遍含有某些抗病毒抗體，例如抗皰疹病毒抗體、抗乙型腦炎病毒抗體與抗腸病毒抗體等，這些抗體的中和作用可能使病毒性腦炎患者在靜脈注射免疫球蛋白治療中獲益。因此，用丙球肯定沒錯，就是貴了點！但家屬猶豫了。那就等抗體結果吧。
經過5天的等待，外送結果總算是回來了！
患者腦脊液抗NMDAR抗體：1:3.2。沒有看錯，是3.2，不是32，多了一個小數點！再次與檢驗公司核對，確認無誤。雖然是3.2，但對腦脊液來說，滴度也算是（++），陽性結果。
血清抗NMDAR抗體：1:10，結果（+），弱陽性。
在理想情下，在疑似神經系統自身免疫性腦炎的患者，應同時送檢血清和腦脊液（CSF）。
部分抗體，如LGI1抗體，在血清中陽性率比CSF中高；GABAAR抗體僅在血清陽性；而NMDAR抗體則在CSF中更高，血清中滴度≤1：10時不具有診斷價值。
同樣2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》指出，確診實驗：抗神經元表面抗原的自身抗體陽性。抗體檢測主要採用間接免疫螢光法（IIF）。基於細胞底物的實驗（CBA）具有較高的特異性和敏感性。應儘量對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1:1與1:10。
也就是說，腦脊液如果滴度1:1，血清滴度1:10都只能算是臨界值，該患者腦脊液1:3.2，所以說算是（++），陽性，而血清1:10，只能算是（+），弱陽性。當然CBA法才是最準確的，也是最為推薦的方案，外送檢驗機構也一般都使用基於CBA的間接免疫螢光法。
若僅有血清標本可供檢測，需要滴度＞1:10才有診斷價值，顯然該患者血清抗NMDAR受體滴度達不到診斷標準。抗NMDAR抗體腦脊液陽性率高於血清，因此共識均推薦抗NMDAR抗體陽性以腦脊液CBA法抗體陽性為準。該患者血清和腦脊液同時送檢，腦脊液抗NMDAR抗體（++），＞1:1，結合患者症狀，故診斷抗NMDAR腦炎明確。
到這個時候，患者激素已用上，效果也不佳，而抗體結果已回，診斷明確，該上丙球治療了，家屬欣然接受！
給予了免疫球蛋白0.4g/(kg∙d)靜滴qd×5d治療後，患者症狀逐漸好轉痊癒！出院時，讓患者繼續口服醋酸潑尼松，囑門診隨訪調整劑量。
故事並沒有結束，2月後患者症狀復發了，並且患者出院後未來門診隨訪而自行激素減量。
此次患者症狀較前更重，出現了計算力、近記憶力以及定向力障礙。
這次沒有什麼考慮太多，直接複查腰穿及血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測吧。並完善上次住院未能完善的單純皰疹病毒抗體檢測。
腦脊液常規白細胞38×10^6/L↑，較前升高。生化正常，墨汁染色（-），抗酸染色（-），細菌培養（-）。
HSV-I lgM抗體（-），HSV-I lgG抗體（+），提示患者既往感染過單純皰疹病毒，那2月前患者當時的抗NMDAR腦炎是否就是單皰腦炎誘發的呢？
單純皰疹病毒性腦炎可誘發抗NMDAR等自身免疫性腦炎
感染與自身免疫是中樞神經系統炎性疾病最主要的兩類病因。感染會引起機體的免疫應答以對抗病原體，但免疫系統也可能由此被過度地激活、"泛化"，引發針對自身神經細胞的免疫反應與攻擊。始於中樞神經系統的感染，特別是病毒感染也可以誘發自身免疫性腦炎。單純皰疹病毒腦炎（HSE）後的抗NMDAR腦炎就是一個例證。
2012年Pruss等報導了單純皰疹病毒腦炎後繼發抗NMDAR腦炎的現象，之後一系列研究證據說明這一現象並不少見。現已明確，單純皰疹病毒腦炎是抗NMDAR腦炎的"前驅事件"之一。
Dalmau團隊的前瞻性研究顯示：27%的單純皰疹病毒腦炎患者在患病之後的2個月以內可繼發抗NMDAR腦炎等自身免疫性腦炎，其症狀與預後具有年齡相關性。該研究發現，4歲以上的患者單純皰疹病毒性腦炎與自身免疫性腦炎發作之間的間隔時間中位數是43天（25-54天），4歲以下的26天（24-32天）。
中樞神經系統的自身抗原與鞘內免疫反應的相互作用，可能是單純皰疹病毒腦炎繼發抗NMDAR腦炎的機制：嗜神經病毒感染導致神經元的自身抗原被暴露與修飾，而感染還導致鞘內免疫反應處於激活狀態。
儘管感染與免疫在機制上存在密切關係，但在具體病例的具體病程階段，感染與自身免疫兩種病因需要予以區分，不應混淆——通常進入抗NMDAR腦炎階段之後已無單純皰疹病毒活動性感染的證據。
患者第一次發病是個單相病程，且時間明顯小於43天，甚至小於最少的25天，因此單皰腦炎在如此短的時間誘發抗NMDAR腦炎的可能性太小了。所以這個單皰抗體陽性意義不大。
此次腦脊液抗NMDAR抗體：1:32，（+++），強陽性。
血清抗NMDAR抗體：1:32，（++），陽性。
文獻報導抗NMDAR腦炎有15％可出現復發。根據Dalmau等研究，在對100例抗NMDAR腦炎的患者進行總結，發現有15例復發，復發頻率為1-3次，從1-84個月不等，平均18個月。
我國關鴻志教授等研究認為多次復發者佔50％，復發間隔從數周到1年以上，平均為5個月。復發可僅出現首次發作時部分症狀，且以單一症狀復發多見，多數復發時的病情輕於首次發病。
《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》指出：自身免疫性腦炎在症狀好轉或穩定2個月以上重新出現症狀，或者症狀加重則視為復發。抗NMDAR腦炎復發率為12%-31.4%，可以單次復發或者多次復發，復發間隔平均為5個月，通常復發時病情較首次發病時輕；腫瘤陰性的患者和未應用二線免疫治療的患者復發率較高。
抗NMDAR腦炎復發後的輔助檢查與第一次發作無明顯區別，腰穿腦脊液檢查、腦電圖及頭顱影像學並不能提供更為特殊的證據。血清和腦脊液中抗NMDAR抗體滴度可能會提供一些依據，特別是腦脊液滴度的改變和復發更有關。
該患者此次腦脊液和血清抗體滴度均明顯高於第一次發病，因此可以解釋此次復發症狀更重的原因。
抗NMDAR腦炎復發後有2種治療方案：①可以酌情重複一線治療方案，如糖皮質激素、丙種球蛋白；②使用二線免疫治療，如利妥昔單抗或者環磷醯胺。
考慮到利妥昔單抗費用昂貴（國外抗NMDAR腦炎患者採用的比例在50%以上，而國內，該藥用於自身免疫性腦炎屬於超說明書用藥,且我們也沒有用藥經驗）而環磷醯胺副作用大，我們選擇了重複一線治療方案，再次給予了患者丙種球蛋白和口服激素治療，同時我們給予了長程免疫治療方案，硫唑嘌呤100mg/d，預防復發，激素擬2周減5mg，總療程6個月左右。患者出院時症狀基本緩解。再次叮囑患者家屬切記不要隨意激素減量，定期門診隨訪，注意病情波動與復發。
故事應該結束了，患者一直門診隨訪，病情穩定。但就在距離上次住院治療7個多月後症狀反覆，再次入院。
還好的是症狀較上次入院輕，從腦脊液抗體滴度也可以看出，比第二次低，和第一次滴度一樣。
面對再次復發的復發性抗NMDAR腦炎，是時候利妥昔單抗或環磷醯胺上場了吧......
附錄：
為提高罕見病規範化診療水平，我國首部《中國罕見病診療指南（2019 版）》於 2019 年 2 月 27 日正式發布，共121種罕見病，其中包括自身免疫性腦炎。
自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，但一般特指抗神經抗體相關的腦炎，例如抗NMDA受體腦炎等。AE合併相關腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦幹腦炎等也屬於廣義的AE範疇。
主要通過體液或者細胞免疫反應介導中樞神經系統損傷。其中抗細胞表面蛋白抗體通常具有明確的致病性。抗NMDAR抗體可導致神經元表面的NMDAR可逆性的減少，並不引起神經元壞死。腫瘤和前驅感染事件常為AE的誘因。
AE患病比例佔腦炎病例的10％～20％，估算年發病率為1/10萬左右。抗NMDAR腦炎約佔AE病例的80％，其他AE相關抗體包括：抗GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX等。AE相關的抗神經抗體包括兩類：①抗細胞內抗原抗體；②抗細胞表面抗體（表9-1）。
表9-1自身免疫性腦炎相關的抗神經細胞抗體
註：部分抗體依與其他神經症候群相關，如僵人症候群、亞急性小腦變性與感覺神經元神經病等。neurexin-3alpha.突觸蛋白-3α。GAD，穀氨酸脫羧酶。CASPR2，接觸蛋白相關蛋白樣蛋白2。NMDAR，N-甲基-D-天冬氨酸受體。AMPAR，α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體。GABABR，γ-氨基丁酸B型受體。LGI1，富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1。VGKC，電壓門控鉀離子通道。DPPX，二肽基肽酶樣蛋白。D2R，多巴胺2型受體。GlyR，甘氨酸受體。PERM，伴有肌強直及陣攣的進行性腦脊髓炎。MOG，髓鞘少突膠質細胞糖蛋白。ADEM，急性播散性腦脊髓炎.
主要症狀包括精神行為異常、認知障礙、記憶力下降、癲癇發作、言語障礙、運動障礙、不自主運動，意識水平下降、自主神經功能障礙等。其他伴隨症狀包括睡眠障礙、CNS局灶性損害、腦幹、小腦症狀以及周圍神經和神經肌肉接頭受累等。
臨床可分為3種主要類型：①抗NMDAR腦炎，抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特徵性臨床表現符合瀰漫性腦炎。②邊緣性腦炎，以精神行為異常、顳葉癲癇和近記憶力障礙為主要症狀，常見的邊緣性腦炎有抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關的腦炎。③其他類型AE，包括莫旺症候群、抗DPPX抗體相關腦炎、抗IgLON5抗體相關腦病、自身免疫性小腦性共濟失調等。
具有以下一個或者多個的輔助檢查發現，或者合併相關腫瘤。
1.腦脊液異常CSF白細胞增多（＞5×10^6/L）；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎症；或者CSF寡克隆區帶陽性。
2.神經影像學或者電生理異常MRI邊緣系統T2或者FLAIR異常信號，單側或者雙側，或者其他區域的T2或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質改變和卒中）；或者PET邊緣系統高代謝改變，或者多發的皮質和（或）基底節的高代謝；或者EEG異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位於顳葉或者顳葉以外），或者瀰漫或者多灶分布的慢波節律。
3.與AE相關的特定類型的腫瘤例如邊緣性腦炎合併小細胞肺癌，抗NMDAR腦炎合併畸胎瘤等。
3）基底節和（或者）間腦/下丘腦受累的臨床表現。
自身免疫性腦炎的治療包括免疫治療、對癲癇發作和精神症狀的症狀治療、支持治療、康復治療等。
抗NMDAR腦炎是由抗NMDAR抗體介導的自身免疫性腦炎，是自身免疫腦炎的最主要類型。
臨床表現
1.兒童、青年多見，女性多於男性。
2.急性起病，多在2周至數周內達高峰。病前可有發熱和頭痛等前驅症狀。
3.主要表現為精神行為異常、癲癇發作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運動障礙/自主運動，意識水平下降/昏迷、自主神經功能障礙等。自主神經功能障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發熱等。
4.CNS局灶性損害的症狀，例如復視、共濟失調等。
輔助檢查
1.腦脊液檢查腰穿腦脊液壓力正常或者升高，超過300mmH2O者少見。腦脊液白細胞數輕度升高或者正常，少數超過100×10^6/L，腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎症，可見漿細胞。腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液的寡克隆區帶可呈陽性，腦脊液抗NMDAR抗體陽性。
2.頭MRI多數患者頭MRI無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質點片狀FLAIR高信號；部分患者可見邊緣系統FLAIR和T2高信號，病灶分布可超出邊緣系統的範圍。
3.頭FDG-PET/CT可見代謝異常，以雙側枕葉代謝明顯減低為主要特點。
4.腦電圖多呈瀰漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見於重症患者。
5.腫瘤學卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見。中國女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發生率為14.3％～47.8％。卵巢超聲和盆腔CT有助於發現卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學檢查可以為陰性。男性患者合併腫瘤者罕見。
診斷
診斷標準：確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3項（參考2016年Lancet Neurol標準）：
1.6項主要症狀中的1項或者多項：①精神行為異常或認知障礙；②言語障礙；③癲癇發作；④運動障礙/不自主運動；⑤意識水平下降；⑥自主神經功能障礙或中樞性低通氣。
2.抗NMDAR抗體陽性建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準。若僅有血清標本可供檢測，除了CBA結果陽性，還需要採用TBA與培養神經元進行IIF予以最終確認。
3.合理地排除其他疾病病因。
治療
免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。
一線免疫治療包括糖皮質激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。
二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈環磷醯胺等，主要用於一線免疫治療效果不佳的患者。
長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用於復發病例，也可以用於一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者。其他免疫治療包括鞘內注射甲氨蝶呤與地塞米松等。
抗NMDAR腦炎患者一經發現卵巢畸胎瘤，應儘快予以切除。
參考文獻：
1. 陳向軍等.《專家述評:自身免疫性腦炎的診斷標準及其臨床指導意義》中國臨床神經科學雜誌.2016年5月第24卷第3期.
2. 關鴻志,崔麗英.《抗體相關的中樞神經系統自身免疫性疾病：探索與挑戰》.中華神經科雜誌.2019,52（2）：81-84.
3. Advances on neurological infections in 2018.Lancet Neurol 2019 Jan;18(1):17-18.
4. 關鴻志等.《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》.中華神經科雜誌,2017,50（02）:91-98.
5.Armangue T et al. Frequency, symptoms, risk factors, and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis: a prospective observational study and retrospective analysis. Lancet Neurol. 2018 Sep;17(9):760-772.
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