施一公、萬蕊雪再刊新作:闡述酵母剪接體結構生物學最新進展

2021-01-08 騰訊網

剪接體通過兩個順序的酯交換反應，分支和外顯子連接來執行真核前體信使RNA（pre-mRNA）剪接以去除非編碼內含子。該過程的保真度基於對內含子中的保守序列的識別以及該多兆達爾頓機器的動態組成和結構重排。自2015年內源性裂殖酵母剪接活性剪接活性位點的原子可視化以來，其他剪接體中間體的高解析度冷凍電鏡結構開始揭示其分子機制。剪接體的結構生物學的最新進展使其更清楚其組裝，活化，解體和外顯子連接的機制。這些離散的結構圖像一起產生剪接體的分子編排。

近日，西湖大學施一公團隊（一作清華萬蕊雪）在Current Opinion in Structural Biology上發表了題為Molecular choreography of pre-mRNA splicing by the spliceosome的綜述性文章。該文章著重於酵母剪接體結構生物學的最新進展。

由於長度限制，酵母和人類剪接體之間的結構比較不包括在本綜述中。但兩個剪接體的關鍵特徵是相同的。

前mRNA剪接在1977年有明確的記錄。小核糖核蛋白(SnRNPs)在剪接中的潛在作用立即被觀察到。負責剪接的分子機制，稱為剪接小體，於1985年分離。剪接體包括五個不同的富含尿苷的RNPs(U1、U2、U4、U5和U6 snRNPs)、19個複合物(NTC)和NTC相關複合物(NTR)的約18個蛋白質、大約16個剪接因子、8個依賴RNA的ATP酶/螺旋酶，以及許多調節和輔助蛋白。

pre-mRNA 的每個內含子被5'-外顯子和3'-外顯子包圍，並含有至少3個保守的RNA元件：5'-剪接位點（5'SS），分支點序列（BPS）和3'。-splice site（3'SS）。剪接進行兩步：分支和外顯子連接。支化反應產生游離的5'-外顯子和內含子套索-3'-外顯子中間體; 外顯子連接加入5'-外顯子和3'-外顯子並釋放內含子套索。兩種反應都被稱為M1和M2的兩種二價金屬離子催化，它們通過來自剪接體活性位點的U6 snRNA的保守核苷酸進行協調。

剪切過程

完整的剪接周期由剪接體的四個連續階段組成：組裝，激活，催化和拆卸。組裝開始於U1 snRNP識別5'SS，SF1識別BPS，U2AF識別3'SS。U2 snRNP然後替換SF1以生成A複合物，其募集U4 / U6.U5 tri-snRNP以形成完全組裝的前B複合物。在剪接體激活期間，前B複合物首先脫落U1 snRNP成為B複合物。在Brr2作用後，U4 snRNP解離，募集NTC和NTR複合物以形成活化的剪接體（Bact）。

為了發生剪接，Bact複合物被ATP酶/解旋酶Prp2進一步活化，成為B *複合物，其中支化反應在步驟I因子Cwc25和Yju2存在下進行。得到的C複合物需要Prp16驅動的重塑成為C *複合物，其中外顯子連接在步驟II因子Prp18和Slu7的存在下發生，產生後催化剪接體（P複合物）。剪接體的解體分兩步進行：通過Prp22介導的連接外顯子的釋放形成內含子套索剪接體（ILS）和通過Prp43分解ILS複合物。本綜述著重於酵母剪接體結構生物學的最新進展。由於長度限制，酵母和人類剪接體之間的結構比較不包括在本綜述中。但兩個剪接體的關鍵特徵是相同的。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959440X19300430#!

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