責編 | 酶美
由於先天性遺傳因素，或者噪聲、衰老、服用抗生素或化療等後天因素，造成全球有接近1%人口患有殘疾性聽力損失，但是臨床上缺乏有效的治療方案，導致聽力疾病將伴隨患者終生。聽力損傷的主要原因是內耳聽毛細胞的退化或者死亡，但是在人類等哺乳動物中聽毛細胞不能再生。斑馬魚側線毛細胞與內耳聽毛細胞在發育、結構和功能上非常類似，不同的是側線毛細胞具有很強的再生能力，因而斑馬魚側線系統成為研究聽毛細胞再生的理想模型。
在哺乳動物內耳的早期發育過程中，Sox2+幹/祖細胞標記聽力前體區域，而後退出細胞周期表達Atoh1從而分化產生功能性的聽毛細胞。研究聽毛細胞再生的機制是治療聽力損傷的關鍵，目前很多研究試圖在內耳中過表達Atoh1產生轉分化的聽毛細胞，但是由於效率很低，並且造成支持細胞的缺失和組織結構的改變，不能達到理想的聽力再生效果(1)。
成體組織的再生依賴於幹細胞的自我更新、增殖以及分化，組織內源性的幹細胞以及去分化產生的幹細胞均能夠促進再生。當內源性幹細胞因損傷、老化等原因而耗竭後，導致組織損傷無法修復，通過去分化恢復幹細胞群體能夠重新啟動再生過程。例如，小腸和大腸組織的幹細胞被射線損傷後，分化的分泌細胞能夠去分化產生幹細胞幫助修復損傷組織(2,3)；嚴重損傷後氣道基底膜幹細胞被破壞，但是分泌細胞能夠去分化為幹細胞促進再生(4)。這些現象提示利用去分化恢復幹細胞群體具有治療組織損傷的潛力。如果在內耳組織中能夠通過去分化恢復Sox2+幹/祖細胞，將實現更高效地聽毛細胞再生。然而去分化在聽毛細胞再生過程中的功能和機制尚不明確。
針對這一問題，中山大學孫逸仙紀念醫院蔣琳加研究員團隊利用斑馬魚側線系統研究了去分化在聽毛細胞再生過程中的作用，成果於近日在線發表在elife雜誌上（第一作者為孫逸仙紀念醫院的葉志安和粟忠武），題目為「Yap-lin28a axis targets let7-Wnt pathway to restore progenitors for initiating regeneration」。
損傷後斑馬魚側線毛細胞的快速更新依賴於Sox2+幹/祖細胞的增殖和分化，為模擬成年哺乳動物內耳幹/祖細胞缺失的情況，作者利用嚴重損傷的斑馬魚模型使Sox2+幹/祖細胞和毛細胞均被殺傷，觀察是否可以再生。在嚴重損傷的刺激之後，Atoh1標記的早期分化細胞殘存下來成為主要的細胞群體。作者發現Atoh1+細胞能夠重編程為Sox2+幹/祖細胞，繼而通過增殖分化實現再生。
文章進一步闡明了嚴重損傷後去分化的分子機制。在殘存的Atoh1+細胞中，Hippo通路的核心轉錄因子Yap激活，並結合到Lin28a啟動子區域促進其轉錄表達。Yap或者Lin28a缺失使嚴重損傷後的Sox2+幹/祖細胞不能再生；另一方面，單獨過表達Lin28a能夠使耗竭的幹/祖細胞得到恢復，從而重新啟動再生過程。Yap-Lin28a通路下遊通過mirRNA let-7激活Wnt通路促進去分化和再生過程。
這項研究成果第一次揭示了Yap-Lin28a通路通過去分化恢復幹細胞群體從而促進聽毛細胞再生。值得一提的是作者發現在側線系統中單獨表達Lin28a就能夠促進去分化和再生，這提示在哺乳動物內耳中過表達Lin28a具有促進聽毛細胞再生的可能性，Lin28a有望成為治療聽力損傷的潛在靶點。