百年老店「靈北製藥」如何專注「精神&神經」藥物開發？
來源：藥智網|中華小吃
「近一半的精神疾病始於14歲」、「抑鬱症是青少年的第三大疾病負擔」、「自殺是15-29歲人群的第2大死亡原因」…..世衛組數據正在提示，精神領域疾病已成為嚴重影響人類生活及健康的重大危害。坐標位於丹麥的一家百年老店「靈北製藥」，於腦部疾病尤其是精神領域疾病已深耕數十年，並以抑鬱、精神分裂等為主要開發方向，上市品種數十個，其中不乏多個重磅炸彈級別藥物；且公司在成長為全球大型製藥公司的同時，仍一如既往的專注於精神-神經領域藥物開發。
靈北製藥的腦部疾病藥品研發之路
1915年8月，漢斯·倫貝克（HansLundbeck）在丹麥哥本哈根成立一家貿易公司，不久一些藥品被加入到營業範疇中；後，公司僱用了第1位科學工作者--藥劑師奧洛夫·赫伯納，他帶來了更多的藥品，並開始了倫貝克與醫生的早期溝通。
1946-1955年，二次世界大戰後，靈北加強了藥品研究，為後來公司在世界上享有盛名奠定基礎。
1956-1965年，靈北推出了Truxal-世界上最早的抗精神病藥物之一，並成為了靈北上世紀六七十年代最暢銷的品種。
1976-1985年，靈北決定逐步淘汰其現有的代理商和化妝品部門，並專注於藥品的開發和商業化。
1986-1995年，由於Cipramil的成功，靈北迅速擴張；該品種已在70多個國家註冊，用於治療抑鬱症和焦慮症。
1996-2005年，靈北開始從其他製藥公司獲得新藥的許可。
2006-2015年，靈北開始了新的戰略擴張，版圖由歐洲轉變為全球，並擴展到了新的國際市場，但藥品開發領域仍專注抑鬱、精神分裂、癲癇和有症狀的神經源性體位性低血壓等。
圖1.1靈北於中國地區的藥物市場開發-重要時間點
藥物管線&已上市品種
靈北製藥以開發腦部疾病藥物為核心，在精神、神經領域建立了數十年積累的藥物開發平臺，藥品品種涉及小分子、抗體、疫苗，適應症主攻抑鬱、精神分裂、帕金森、偏頭痛、阿爾茨海默等；其中，以抑鬱症和精神分裂領域藥品開發數量較多。
圖2.1靈北製藥~以腦部精神/神經系統適應症為藥物開發方向
抗抑鬱上市品種產品線
抗抑鬱藥是靈北於藥品行業受關注度最高的開發方向之一，在全球已上市的數十個抗抑鬱藥當中，很容易看到靈北的身影。
1961年，靈北上市了首個抗抑鬱品種Amitriptyline，現已於10個國家和地區註冊；後分別上市了Nortriptyline、Flupentixol+melitracene、Citalopram、EscitalopramOxalate、EscitalopramBase、Vortioxetine，而最近上市的品種為2015年上市的Brexpiprazole。上述品種當中，有多個重磅炸彈藥物。
圖2.2靈北~抗抑鬱/焦慮已上市藥物品種
抗精神分裂上市品種產品線
靈北的另一重要產品管線，為精神分裂藥物品種。公司的首款精神分裂藥物為1959年獲批上市的Chlorprothixene，後分別上市了Flupentixol、Cis(Z)-Flupenticoldecanoate、Zuclopenthixoldecanoate、Zuclopenthixolacetate、Sertindole、Asenapine、Aripiprazole，而最近上市的品種同為2015年獲批上市的Brexpiprazole；同樣，在上述品種當中，有多個重磅炸彈級別品種。
圖2.3靈北~抗精神分裂已上市藥物品種
獲NMPA批准上市的代表藥物
草酸艾司西酞普蘭（來士普）
該品種於2002年在歐洲上市，2006年在中國上市，是西酞普蘭的右旋對映體，用於治療抑鬱障礙，伴或不伴有廣場恐怖症的驚恐障礙；現有的多項臨床數據證實，來士普能夠快速持久的改善抑鬱核心症狀，減少自殺風險、環節自殺症狀，並有效預防抑鬱症的復燃、復發；在各國的抑鬱障礙臨床指南（美國、加拿大、英國等）中，來士普以較好的療效、安全性和衛生經濟學數據，被確立為一線推薦的抗抑鬱藥物。PS：該品種近年來的全球銷售額大約在4-5億美元之間。
氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新）
1996年，黛力新在中國上市，是多巴胺受體拮抗劑+單胺再攝取抑制劑組成的複方，用於治療輕、中度焦慮抑鬱、心身疾病伴有情感淡漠、隱匿性抑鬱等；到目前為止，已在全球19個國家和地區上市。
氫溴酸西酞普蘭片（喜普妙）
2002年，由靈北與合作夥伴合作推入中國市場，屬高選擇性強效5-羥色胺再攝取抑制劑，用於治療抑鬱症。
氫溴酸伏硫西汀片（心達悅）
該產品目前已在包括美國和歐盟在內的全世界70多個國家上市，適應症為用於治療成人抑鬱症；該品種為具有全新多模式作用機制的抗抑鬱藥，具有廣泛的抗抑鬱療效，且安全耐受性俱佳，同時可以改善抑鬱患者的認知症狀，為廣大抑鬱患者帶來額外的收益，使患者獲得全面功能恢復。PS：2019年該原研品種的全球銷售額＞10億美元。
鹽酸美金剛片（易倍申）
2006年在中國上市，用於治療中重度至重度阿爾茨海默型痴呆；其臨床療效和安全性已得到國內外超過75項臨床研究（約23,000例患者）證實，獲得國內外權威指南的一致推薦；到目前為止，已在全球76個國家上市，全球臨床使用時間已達到15年。PS：該品種前些年的全球銷售額較高，如2015年仍可達18.14億美元，但近年來的全球銷售額連年下滑，2019年已下降至＜5億美元。
甲磺酸雷沙吉蘭片（安齊來）
2017年6月，獲NMPA批准上市，用於原發性帕金森病患者的單藥治療，以及伴有劑末波動患者的聯合治療（與左旋多巴合用）；該品種相對安全性高，每日一次使用方便，極大提高患者生活質量；當前已獲得國內外權威PD治療指南一致高級別推薦。PS：該品種2015-2018年的全球銷售額平均＞5億美元，同樣處於下滑趨勢。
結語
上文是靈北製藥的藥物開發簡要歷史，及在我國國內上市的藥物品種概況。對於已經成長為一家全球戰略性的製藥公司而言，藥物管線仍「局限於」自己最為擅長的領域，且並未「擴張」跨入腫瘤、心血管、代謝等熱門領域，這樣的企業並不多。尤其是對於當下精神-神經領域藥物市場，這樣一種即飽和又難以出新的狀態下，仍能堅持下去，著實不易。作為一線研發人員，筆者希望這樣的公司可以獲得更好的市場反饋，以支撐更多新靶點新藥物的誕生，從而進一步滿足當前仍未被滿足的臨床需求。
參考
1.http://www.lundbeck.com/global
2.FDA官網
3.世衛組官網
4.靈北年報
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