報導 | 藥明康德
半個多世紀前，年輕的李文渝（Virginia Man-Yee Lee）孤身一人來到倫敦，前往英國皇家音樂學院主修鋼琴表演。如同那個時代許多出身於中產家庭的女性一樣，她的人生道路早早被家人所規劃：學成之後，她將憑藉才華贏得某位豪門公子的青睞，隨後相夫教子，扮演好傳統所賦予的角色。
李文渝教授（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）
在異國，這名十多歲的亞洲女孩感到無比的迷惘。她清楚地知道，這不是她想要的人生。但除了遵循父母之命，還有什麼其他選擇呢？她的心裡沒有答案。那時的李文渝不會想到，幾十年後，她會成為全球神經退行性疾病領域當之無愧的先驅。她更不會想到，今日她會走過「科學突破獎」 （Breakthrough Prize）的紅毯，接過「生命科學突破獎」的獎盃。這是有著「科學界奧斯卡」之稱的重磅獎項，獎金額約為諾貝爾獎的三倍，為全球科學獎項之最。
從鋼琴表演到生物化學
李文渝於1945年出生於重慶，這座山城的名字也正是「渝」字的由來。她的父親是一名生活在美國的華人，在二戰期間志願加入空軍，回到中國抗擊日本的侵略。在一次戰鬥中，他的座機被擊落，本人也因此負傷，卻如同小說情節一般，由此結識了李文渝的母親。兩人婚後共育有三個子女，李文渝是家中的小女兒。
二戰結束之後，他們全家移居香港：父親在香港與美國西海岸之間來回經商，母親則在家照顧孩子。10多歲那年，李文渝的大部分親人都跟隨父親去了美國，只有她和一名哥哥留在香港的祖母家，以完成高中學業。「所以在我成長的過程中，身邊沒有多少可以學習的榜樣，也沒有太多人管我和指導我。」 在藥明康德內容團隊的專訪中，李文渝教授說道：「學習是我唯一能做的事情。」
在母親的安排下，高中畢業後，李文渝前往英國學習鋼琴表演。離開英國時，她卻帶著生物化學的碩士學位。說到這一令人驚訝的轉變，李文渝教授向我們袒露了選擇背後的思考：「我不想學鋼琴。在高中時我就很喜歡科學，所以就跑去倫敦的大學裡學科學。一開始我選的是化學，但後來我覺得純化學有點枯燥，最後改成了生物化學。」
李文渝教授與約翰·特羅揚沃斯基教授（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）
「碩士畢業之後，我覺得想要有足夠的錢來養活自己，還是要讀一個博士。」 李文渝教授回憶道。她先是在加州大學舊金山分校（UCSF）獲得了生物化學的博士學位，又前往荷蘭與波士頓接受更多訓練。也正是在波士頓，她遇上了自己一生的伴侶——約翰·特羅揚沃斯基（John Trojanowski），他是一位優秀的神經病理學家。
「約翰是那個真正鼓勵我去追求科學職業的人，」 李文渝教授說道：「我們那一代的女性，很多都不知道自己真正想做什麼。我的丈夫告訴我，你有足夠的天賦和勇氣，應該去嘗試科學道路。他給了我很多自信，我們之間也合作得非常愉快。」
然而命運並不想讓她的科學生涯一帆風順。在從事科學工作的最初幾年，李文渝教授走得有些磕磕絆絆。她先是在一家藥企度過了並不愉快的兩年時光，又在加入賓夕法尼亞大學後，面臨著科研資金短缺的風險。為了給自己「留條後路」，她特地在沃頓商學院補讀了一個MBA的學位，以防「將來有一天失業」。
想像中的失業並沒有到來。相反，神經退行性疾病領域的一顆新星正在冉冉升起。
唯一的女性得主
在賓夕法尼亞大學，李文渝教授與特羅揚沃斯基教授夫婦將研究方向定為神經退行性疾病。當時，阿爾茨海默病的社會負擔正逐漸呈現，吸引了無數科學家的關注。「30多年前，我們對神經退行性疾病背後的致病蛋白一無所知。我們不知道阿爾茨海默病的沉積裡頭有著β-澱粉樣蛋白，不知道神經原纖維纏結裡是tau蛋白，也不知道路易小體裡有α-突觸核蛋白，」 李文渝教授回憶道：「但我和John的技能非常互補，所以我們決定合作，看看能不能從不同的角度去做出貢獻，找到疾病背後的致病分子。」
1991年，這支團隊很快迎來了突破。在阿爾茨海默病患者大腦裡，他們用一系列生化和免疫的方法，證實神經原纖維纏結裡的特異性蛋白正是tau。這項研究刊登在了頂尖學術期刊《科學》上，刷新了人們對tau蛋白的認知。
這項研究刷新了人們對tau蛋白的認知（圖片來源：參考資料[1]）
而這只是這支高產團隊深入研究神經退行性疾病的一個開端。2000年左右，他們將注意力移向了一種叫做額顳葉痴呆（frontotemporal lobar degeneration，縮寫FTLD）的疾病上。「當時我們發現只有一半患者的神經原纖維纏結裡有tau蛋白的積聚，這個現象讓我們很驚訝。如果剩下一半患者的大腦病變裡沒有tau蛋白，那是什麼導致了他們的疾病呢？」 李文渝教授問道。
經過數年的純化與分析，他們找到了一種叫做TDP-43的蛋白質。抗體結合實驗證實，這種蛋白在患者的病灶處有著大量積聚。隨後，這支團隊用基因改造的方法，開發了一種小鼠動物模型，使其表達突變的TDP-43。果不其然，這些動物表現出了和人類患者類似的痴呆症狀。進一步的分析則確認，無論是在突變的小鼠還是人類的患者中，TDP-43都失去了正常的細胞核定位，出現在了細胞質中。這是一種RNA結合蛋白，參與了轉錄和翻譯的調控，與常見的α-突觸核蛋白或tau蛋白的功能截然不同。這也是人類首次發現RNA結合蛋白在神經退行性疾病中的作用。
在tau蛋白與TDP-43蛋白外，李文渝教授與特羅揚沃斯基教授夫婦也在α-突觸核蛋白上做出了許多突破性的發現。「我們把合成的α-突觸核蛋白纖維注射入了野生型小鼠的大腦內，發現它們能夠在細胞之間傳播，並產生類似於路易小體的結構。這是我們最重要的發現之一。」 李文渝教授評論道。這個實驗儘管簡潔，卻提供了有力的科學依據，讓我們能夠確認「路易小體產生」與「多巴胺能神經元退化」之間的因果關係，是帕金森病領域的重大突破。它在2012年同樣登上了《科學》雜誌。
2018年，這支團隊又在《自然》雜誌上公布了另一個重磅發現：在帕金森病和多系統萎縮（multiple system atrophy）中，患者的腦區裡雖然都有大量α-突觸核蛋白積聚，兩者的結構與性質卻迥然不同。「我們發現同樣是α-突觸核蛋白，其不同的變異體（strain）可能由於翻譯後修飾的不同會產生不同的摺疊構象，導致不同的疾病形態，」 李文渝教授解釋道：「所以不同的神經退行性疾病，也有可能是致病蛋白的不同變異體所導致的，這改變了我們過去的簡單認知。」
李文渝教授是今年「生命科學突破獎」5名得主中唯一一名女性（圖片來源：「科學突破獎」官方網站）
過去10多年來在神經退行性疾病領域的一系列重量級發現和突破，吸引了2017年「科學突破獎」得主Huda Zoghbi教授的關注。在她的推薦下，李文渝教授摘得了「生命科學突破獎」的桂冠，獲獎評語是「發現了額顳葉痴呆和肌萎縮側索硬化症（ALS）中TDP-43蛋白的聚集，並揭示帕金森病和多系統萎縮中，不同類型細胞內α-突觸核蛋白具有不同形式」 。值得一提的是，在今年獲獎的5位傑出生物學家裡，李文渝教授是唯一的女性。
未來在哪裡？
從tau蛋白，到TDP-43蛋白，再到α-突觸核蛋白，「很多人可能會驚訝，我為什麼要研究那麼多不同的蛋白，為什麼要同時研究那麼多不同的神經退行性疾病。」在李文渝教授看來，這是因為它們有共同的致病機理——無論是阿爾茨海默病、帕金森病、還是額顳葉痴呆，都存在許多致病蛋白的積聚。
正是由於有著研究多種疾病、多種致病蛋白的豐富經驗，李文渝教授對這些疾病的複雜性有著深刻的認識。聊到最近一些阿爾茨海默病治療中的進展，她表示「靶向β-澱粉樣蛋白的做法的確有一定科學基礎，看起來有其合理性。」這是因為我們發現這些蛋白很早就會在患者的大腦裡積聚，遠早於症狀出現的時間。「他們可能在60多歲出現痴呆症狀，但在40多歲時，大腦裡就有β-澱粉樣蛋白的沉積了。所以人們很自然會想到，如果能減少β-澱粉樣蛋白的產生，就可以緩解後續的症狀。」
治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病，關鍵可能是「組合療法」和「生物標誌物」（圖片來源：[Public domain]）
李文渝教授認為這個理論看起來很直接，但可能把事情想得太簡單了。「如果這些藥物真的能取得成功，那我會感到很高興，」 李文渝教授說道：「但在我看來，這些神經退行性疾病背後的機理應該更加複雜。當然，在小鼠實驗裡，我們取得了很好的治療效果，但人類是一種完全不同的生物，很難想像同樣簡單的治療就能取得成功。如果靶向β-澱粉樣蛋白的療法沒有效果，我們也應該去看看大腦裡的其他致病蛋白。」
而神經退行性疾病的未來，可能屬於兩個關鍵詞：組合療法與生物標誌物。組合療法指同時靶向不同的致病蛋白，比如在治療阿爾茨海默病時，需要同時針對tau蛋白和β-澱粉樣蛋白等不同靶點。「這些都是目前容易想到的靶點，但我們還需要其它新的靶點，這會取得非常不一樣的結果。」
而生物標誌物的尋找則可能更為重要。對於很多神經退行性疾病來說，一大難點在於尋找到患者。如果能用成像的方法，或是血清檢測的手段找到疾病的生物標誌物，對整個領域會有很大的幫助。「這不但能讓我們做出清楚的臨床診斷，還可以知道治療是不是起了效果，」 李文渝教授說道：「但在生化上，這樣的生物標誌物非常難研究。所以這一塊需要所有人的參與和合作。」
在基礎研究方面，李文渝教授與中國科學技術大學的申勇教授課題組，以及香港科技大學的葉玉如（Nancy Ip）教授課題組有著合作。而在臨床療法的開發上，一家名為AC Immune的醫藥公司也已與其達成合作協議，開發針對TDP-43的抗體與小分子藥物，緩解FTLD患者的病情。「我們研究了許多90歲以上的老年人，TDP-43在他們的大腦裡有很多積聚。在海馬區中，這個趨勢尤為明顯。」 李文渝教授補充道。
AC Immune公司正在開發針對TDP-43的藥物（圖片來源：AC Immune官方網站）
而在科研院所與醫藥公司之外，李文渝教授指的「所有人」還包括患者及其家屬。「在美國，許多患者家庭希望得到真正的診斷，因此同意做大腦解剖研究，確認病因，這給科學家的工作帶來了寶貴的資源。出於傳統文化的原因，過去中國患者不大習慣對大腦進行解剖。但隨著年輕一代思想的逐漸開放，這一現象有望在未來得到改善。這也將給大腦研究帶來突破，讓中國成為一個腦科學研究的大國。」
誠然，神經退行性疾病極為複雜，很難預測未來會發生些什麼，但「如果大家都能齊心協力，就有機會推進這個領域的發展」。在李文渝教授看來，如果一家公司的研究方向遭受挫折，其他公司可以選擇不同的路徑，從其他角度進行探索。「如果說在探索的道路上，何時能取得成果，我相信答案會是『現在』，因為現在的疾病模型要比過去出色許多，」 李文渝教授說道：「我期待更多醫藥公司能進入這個領域，啟動臨床試驗，並在5-10年裡觀察到一些積極的療效。」
後 記
現年74歲的李文渝教授是賓夕法尼亞大學神經退行性疾病研究中心的主任，她的丈夫特羅揚沃斯基教授則是聯合主任，兩人每天都還奮戰在科研的第一線，不時由於科學上的觀點分歧進行善意而激烈的探討。熟識他們的朋友，往往為其旺盛的科學激情所折服。
如今，這對夫婦正將他們的科學熱情傳遞給未來的學者。「我們的實驗室裡有許多年輕人，最年輕的還只是高中生。我的想法是讓他們儘早接觸科學，讓他們看看是不是感興趣，是否考慮把科學作為職業。如果他們不喜歡科學，那也沒有問題，因為沒有人會對所有事情都感興趣。但我至少讓他們有機會接觸一下這個環境。」在年輕時缺少選擇的李文渝教授，想要讓年輕人少走一些彎路。
李文渝教授與約翰·特羅揚沃斯基教授執掌了賓夕法尼亞大學的神經退行性疾病研究中心（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）
對於年輕的女性科學家，李文渝教授也鼓勵她們勇敢地涉足科學領域：「在你職業生涯的某一階段，有可能是剛剛獲得第一份工作的時候，會有生養孩子的壓力，這會帶來很多困難。但只要過了這個階段，當孩子長大後，依然可以有30-40年的時光來做出很好的科研。科學發現的喜悅無以倫比，而且還能幫助到別人。這真的很有趣，也會給你帶來很大的成就感。」
參考文獻
[1] VM Lee et al., (1991), A68: a major subunit of paired helical filaments and derivatized forms of normal Tau, Science, DOI: 10.1126/science.1899488
[2] Mark S Forman et al., (2007), TDP-43: A Novel Neurodegenerative Proteinopathy, Curr Opin Neurobiol, DOI: 10.1016/j.conb.2007.08.005
[3] Kelvin C. Luk et al., (2012), Pathological α-Synuclein Transmission Initiates Parkinson-like Neurodegeneration in Non-transgenic Mice, Science, DOI: 10.1126/science.1227157
[4] Chao Peng et al., (2018), Cellular Milieu Imparts Distinct Pathological α-Synuclein Strains in α-Synucleinopathies, Nature, DOI: 10.1038/s41586-018-0104-4
本文經授權轉載自「藥明康德」。
《返樸》，科學家領航的好科普。國際著名物理學家文小剛與生物學家顏寧共同出任總編輯，與數十位不同領域一流學者組成的編委會一起，與你共同求索。