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從一則病例看噻唑烷二酮類藥物的應用！
病例速遞
患者男，42歲，因「口乾多飲多尿2年」就診。
患者2年前確診2型糖尿病（T2DM），目前使用預混胰島素（早36U，晚30U皮下注射），同時口服二甲雙胍片1.0g，每日2次，空腹血糖10~12mmol/L，餐後2小時血糖13~15mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA）8.8%。
既往高血壓病、非酒精性脂肪肝史，服用氨氯地平片控制血壓，血壓達標。查體：身體質量指數（BMI） 24.5kg/m，肝腎功能未見異常，饅頭餐試驗見表1。患者C肽水平提示嚴重胰島素抵抗，加用吡格列酮15mg，每日1次配合基礎-餐時胰島素強化治療，血糖下降後逐漸停用皮下注射胰島素，只口服吡格列酮30mg QD、二甲雙胍1.0g BID，空腹血糖7~7.5mmol/L，餐後2小時血糖8~10mmol/L，體重無明顯變化。複查饅頭餐試驗見表2。
表1使用吡格列酮前饅頭餐試驗結果
表2使用吡格列酮後饅頭餐試驗結果
可以看出，在患者的治療中噻唑烷二酮類藥物（TZDs）吡格列酮起到了改善胰島素抵抗、明顯降低血糖的作用。TZDs以增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而「出道」，前途無量，因為它可以解決T2DM經典的病理生理機制——胰島素抵抗（IR），使HbA下降0.7%~1.0%（去除安慰劑效應後），單獨使用時不導致低血糖。在風頭正勁的各種新型降糖藥的光環下，TZDs似乎顯得暗淡無光了。
難道臨床上TZDs就不能用了嗎？
TZDs不應被「束之高閣」
TZDs的安全性問題頗受爭議，而其某些治療作用是不可否認的。
ADOPT研究表明，TZDs被用來治療T2DM，療效甚好，與二甲雙胍和格列苯脲相比，羅格列酮維持血糖控制的時間更長，更顯著改善患者的胰島素敏感性和胰島β細胞功能。此外，TZDs也被用來治療與IR相關的代謝症候群、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪肝，對於糖尿病前期人群，TZDs還可逆轉血糖代謝紊亂進程，預防糖尿病發生。
大家也知道，TZDs是胰島素增敏劑，那TZDs是如何增敏胰島素的呢？
有這樣一類核轉錄因子，叫做過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR），其家族成員中有三種亞型，其中PPAR-γ主要分布於脂肪組織。PPAR-γ專職負責調節與脂質和糖代謝有關的基因，不過它不能單幹，得靠「配體」激活。TZDs就是PPAR-γ的配體，二者結合後，開始調節脂蛋白脂肪酶、脂肪酸轉運蛋白和氧化型低密度脂蛋白受體-1相關目標基因的表達。這樣的後果是，促進脂肪組織儲存游離脂肪酸（FFA），從而降低血漿FFA濃度和肝臟內FFA的蓄積，要知道FFA是IR形成的重要因素，因此FFA減少可明顯增強骨骼肌、脂肪胰島素敏感性。
此外，TZDs還可增加葡萄糖轉運子4的表達，以及通過增加胰島素敏感的脂肪因子基因的表達等途徑改善IR。
理性看待TZDs心血管安全性
目前，臨床應用的TZDs藥物有羅格列酮和吡格列酮。
如果不是2007年Nissen的Meta分析，TZDs也不會被推上風口浪尖。該分析發現，羅格列酮較安慰劑顯著增加心肌梗死風險，而心血管死亡風險的增加也達到了有統計學差異的臨界值。2010年美國對羅格列酮採取了銷售限制，歐洲藥品管理局也基於同樣的數據將羅格列酮撤出歐洲市場。值得注意的是，這項Meta分析存在局限性，比如納入的是短期而非長期大樣本隨機對照試驗結果，不是基於患者個體化資料的分析，而且它對納入的隨機對照試驗未做到嚴格的質量評價程序，未對是否存在發表偏倚和其對結論的影響給予說明，未進行異質性檢驗和敏感性檢驗等等。
直到2009年6月，評價羅格列酮的心血管安全性為終點的隨機對照研究RECORD研究終於出爐，才明白是誤會一場。RECORD研究表明，與二甲雙胍加磺脲類藥物聯合治療（對照組）相比，羅格列酮組發生主要終點（心血管住院或心血管死亡）的風險與對照組無統計學意義，在美國FDA要求的重新審查中，羅格列酮的心血管安全性再次被驗證，這使得2013年11月美國FDA放寬了對羅格列酮製劑的處方和銷售限制。
隨後BARI 2D研究還發現，羅格列酮顯著降低複合死亡、心肌梗死和卒中的發生風險（HR 0.72；95%CI 0.55-0.93，p=0.01）以及卒中的發生風險（HR 0.36；95%CI 0.16-0.86，p=0.02）。儘管如此，作為事後分析的BARI 2D研究結果還須謹慎對待。
與命運多舛的羅格列酮不同，吡格列酮在心血管安全性方面「一路坦途」。PROactive研究顯示，對於合併心血管疾病的T2DM患者，吡格列酮組顯著降低次要終點（全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中）的風險（HR 0.84；95%CI 0.72-0.98，p=0.027），在研究結束後隨訪7.8年首要終點和主要次級終點（全因死亡、非致死性心梗或卒中）均無顯著性差異。IRIS研究同樣表明，在近期發生缺血性卒中或短暫性腦缺血發作，有胰島素抵抗的非糖尿病患者中，吡格列酮可降低致死性或非致死性卒中或心肌梗死風險（HR 0.76；95%CI 0.62-0.93，p=0.007）。
基礎研究顯示，TZDs改善內皮細胞功能，抑制血管細胞增殖及遷移，減弱炎症反應，增加斑塊穩定性而延緩動脈粥樣硬化的進程。這與上述臨床研究結果一致——TZDs總體上並未增加T2DM患者心血管風險，研究提示吡格列酮降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發生風險，同時幹預多種心血管危險因素（如降壓、降低甘油三酯、將有害的小而密的LDL轉化為大而上浮的LDL等），帶來潛在的心血管獲益。
不良反應的那些是是非非
最讓臨床醫生擔心的，莫過於TZDs引起的不良事件，也讓醫生用起藥來畏手畏腳。羅格列酮和吡格列酮引發的這些不良事件有所差異，我們還需有清醒的認識：
■體重增加
多個研究均證實羅格列酮和吡格列酮帶來的體重增加，尤其是聯合胰島素治療時。但有限的體重的增加是與降糖的療效相關的並促進內臟脂肪向皮下脂肪轉移。正如PROactive研究所示，即使伴隨有體重增加，使用吡格列酮的患者仍然可以得到心血管獲益。
■骨折風險
羅格列酮與吡格列酮均造成骨折風險升高，主要發生於絕經後女性，部位位於手足的遠端長骨，且與創傷相關。這與TZDs對骨髓間充質幹細胞、調節骨代謝的因子和激素水平的影響有關。
■水腫及心衰風險
羅格列酮和吡格列酮均可引起水腫，5%~10%的吡格列酮單藥治療患者發生水腫，與劑量相關。這可能與TZDs引起的血管緊張度下降從而引起鈉瀦留有關。體液瀦留可能會導致心力衰竭的進展，在RECORD研究中，羅格列酮組患者的心力衰竭住院和死亡發生風險是對照組的2倍；在PROactive研究中，吡格列酮組和安慰劑組發生嚴重心力衰竭的患者比例分別為5.7%和4.1%。
■膀胱癌風險
吡格列酮存在增加膀胱癌風險的可能，但尚存爭議。這個說法起源於2011年法國衛生監督管理局發表聲明表示懷疑吡格列酮有發生膀胱癌的可能性，GPRD研究也給予了佐證。但多個大型長期（10年）隨訪研究並未發現吡格列酮增加膀胱癌發生風險。儘管如此，美國FDA仍然提醒注意吡格列酮引發的膀胱癌風險。
TZDs的合理應用是關鍵
作為經典的胰島素增敏劑，TZDs擁有良好的降糖療效和降糖外獲益，且花費較少，和其它任何藥物一樣，除治療作用外都可能有某種不良反應，在臨床應用時，我們需要揚長避短，嚴格掌握藥物使用的適應證、選擇合適的人群、權衡獲益風險比，對於TZDs：
心血管疾病不是TZDs的絕對禁忌症，僅紐約心臟學會心功能分級Ⅱ級以上的心力衰竭患者禁用；
嚴重骨質疏鬆和有骨折病史的患者及嚴重腎功能不全者禁用；
膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應避免使用吡格列酮；
用藥前檢測肝功能，活動性肝病或轉氨酶升高超過正常上限2.5倍禁用；
小劑量起始，在有效治療的前提下，儘量使用低劑量的TZDs；
使用TZDs發生液體瀦留的患者，可以聯合鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑。
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