來源：時刻頭條
據消息稱，總部位於杭州的阿諾醫藥已完成 1 億美元左右的 C 輪融資，並有可能將在今年 8 月開啟 IPO 進程。官網信息顯示，阿諾醫藥是一家臨床階段的全球性生物製藥公司，主要開發腫瘤免疫治療藥物。
為此，生輝聯繫到了這家公司的生命科學部負責人何南海博士，他擁有逾 10 年分子生物學及腫瘤免疫學研究經驗，目前負責阿諾醫藥腫瘤免疫治療藥物的研究與開發。但何南海暫未透露關於融資及上市的信息，「時間到了我們自然會官宣」。
採訪過程中，針對癌症治療，何南海博士提出了類似華裔科學家何大一在愛滋病治療領域的想法：通過雞尾酒療法，試圖將腫瘤變成一種可控的、非致命性的疾病——相比於近幾年獲得業內共識的「PD-L1+ 靶向藥」等免疫聯合療法，將進一步惠及更廣泛的腫瘤患者人群。
何南海博士告訴生輝：「基於這個目標，阿諾醫藥建立起十多個具有全球競爭力的創新藥研發管線，其中 EP4 拮抗劑 AN0025 項目初步驗證了腫瘤免疫治療雞尾酒療法的思路，即將開展 II 期臨床實驗，並已與默沙東（MSD）就五種適應症達成臨床聯合用藥合作，市場空間達百億美元。」
遷移雞尾酒療法思維
圖丨美國紐約骨科醫生 William Coley
一百多年前，美國紐約骨科醫生 William Coley 意外發現術後化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，揭開了腫瘤免疫療法的序幕，William 也因此被譽為腫瘤免疫治療之父。2018 年，萬眾矚目的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國科學家 James P. Allison 和日本科學家 Tasuku Honjo，以表彰他們在 PD-（L）1 信號通路研究上的傑出成果以及為癌症免疫治療做出的開拓性貢獻。
如今，全球開展癌症免疫治療的公司數量高達數百家，國內已有數款已上市的 PD-（L）1 產品，同時也有十幾款免疫治療產品申報了臨床試驗，相關研究成果戰報頻傳，朝著治癒癌症的終極目標穩步邁進。隨著基礎和臨床研究的不斷突破，我們對免疫療法的認識也在不斷加深，免疫療法的適應症也在不斷拓展，從一開始的主要陣地白血病，到非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤，再到自身免疫疾病，免疫療法進入了更加精準、聯合、廣譜的 2.0 時代。
然而，光明之下總是掩藏著陰霾，促進免疫系統清除腫瘤細胞的抗癌藥物雖被寄予厚望，某些患者可能在首次用藥時有良好反應，但一段時間後就會出現耐藥，腫瘤再次復發。
這一現狀，與早年愛滋病的治療困境非常相似。
由於 HIV 病毒在大量複製的過程中很容易變異出攜帶有耐藥突變的病毒株，致使患者產生耐藥性。早年誕生的好幾種所謂「特效藥」，都只能極其短暫地抑制病毒。
腫瘤免疫治療也面臨類似的困境。惡性腫瘤作為一種易擴散和逃逸的致死性疾病，治療過程可謂分秒必爭，PD-（L）1 單抗過低的響應率成為了致命的痛點。腫瘤抵抗免疫治療的能力與諸多複雜因素相關。要解決免疫療法響應率不高的問題，最直接的方式是聯合用藥。
聯合用藥的第一種思路是採用多種免疫檢查點抑制劑。已有大量數據顯示，不同的免疫檢查點下遊信號通路不同，聯合用藥可以獲得較為理想的免疫應答，能有效解決耐藥問題。
第二種思路是激活免疫反應，在免疫反應成功啟動之後使用免疫檢查點抑制劑來增強 T 細胞的功能，將冷腫瘤轉化為熱腫瘤。對於腫瘤免疫療法的聯合治療，無論是醫學界還是產業界都處在積極探索的過程中。
可以治療絕大多數腫瘤的「C 藥」？
集以上兩種思路於一體，並引入其他機制的免疫療法進行聯用，研發出一種可以治療絕大多數實體瘤的雞尾酒療法（Cocktail therapy）。何南海博士對生輝表示，「C 藥」將是阿諾在腫瘤免疫療法 3.0 時代的解決方案。
「我們把腫瘤免疫治療技術大致分成三代：第一代療法是單獨使用 CAR-T/PD-（L）1 抑制劑，在實體瘤病人中的響應率在 20％ 左右；第二代療法將 PD-（L）1 抑制劑與化療等其他療法聯用，在實體瘤病人中的響應率提高到了 40-50％，側面佐證了尚在開發中的第三代 I/O 療法的先進性；而我們的目標正是研發出第三代療法——一種雞尾酒療法，力爭最終達到 90％ 以上的響應率。」
圖丨兩種腫瘤治療範式
在阿諾倡導的治療範式中，病人查出腫瘤後首先使用 C 藥，通過激活自身多種免疫反應來監控和清除腫瘤細胞，讓腫瘤細胞無處可逃，達到長期控制的目的。如果使用 C 藥後沒有應答或是產生耐藥性，這時再去考慮放化療等手段。阿諾將這些影響生活質量、療效又不夠理想的療法（包括手術）由原來的首選治療方案推遲為備選的後線療法。
對腫瘤治療而言，這種變革具有三方面的意義：首先，通過多種手段更全面且系統地激起免疫應答，達到克服耐藥的效果；其次，通過極高的 ORR（客觀響應率）使病人從治療中獲益，避免將寶貴的治療窗口期浪費於嘗試各種治療手段；最後，通過全 I/O 藥物聯用的給藥方式，最大程度上降低 AE（不良反應），從而進一步提升患者治療期間的生活質量。
當談及研發「C 藥」的難點時，何南海博士表示，一是選擇最有效、最有協同作用的靶點，二是臨床的設計。阿諾已經解決了前一個難點，而對於後一個難點，FDA也已經出臺 guideline，對 2 個或以上未獲批新藥的聯合用藥臨床試驗形成了指導和規範。「病人招募和資金問題將會是我們未來的關鍵點。」
值得一提的是，阿諾的 EP4 項目目前已經初步驗證了他們變革的潛力。
EP4 背後的作用機制與 PGE2，一個在腫瘤發生發展中發揮重要作用的分子有著十分緊密的關係，而 EP4 拮抗劑可以阻斷 PGE2-EP4 信號通路，從而改變腫瘤微環境對免疫系統的抑制，提高免疫細胞的腫瘤殺傷能力。在對 PD-1 耐受的腫瘤模型中，阿諾的 EP4 拮抗劑 AN0025 可顯著增強免疫檢查點抑制劑藥物的抗腫瘤作用。
目前靶向 EP4 的臨床在研藥物共有 6 個，其中包含 2 個抗腫瘤藥物，分別是 AN0025 和小野製藥研發的 ONO-4578。在臨床推進速度上，AN0025 領先於 ONO-4578。
2019 年 9 月，阿諾在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布了其作為新輔助療法治療局部晚期直腸癌的 AN0025（EP4 拮抗劑）1b 期臨床數據，在 25 例可統計的病人中，有近 40％ 的患者無需手術治療，或術後標本達到病理完全緩解。
AN0025 目前即將開展 II 期臨床實驗，並已在華申報臨床。同時，阿諾還和默沙東（MSD）達成合作，開發 AN0025 和 PD-1 抗體 Keytruda（帕博利珠單抗）在多種實體瘤適應症的聯合用藥。
系統攻克腫瘤免疫治療關鍵環節
截至目前，阿諾已經布局了若干個研發管線，其中 3 個項目（溶瘤病毒 AN1004、EP4 拮抗劑 AN0025、PI3K 抑制劑 AN2025）進入臨床階段。這樣的管線布局，也是基於阿諾內部對於腫瘤免疫療法的形象化理解。
PD-（L）1 只是腫瘤免疫治療的其中一個節點，如果單獨使用 PD-（L）1 抑制劑進行治療，相當於還有多個關鍵環節沒有被突破。目前，將這幾個環節中的關鍵療法分別與 PD-（L）1 抑制劑進行聯用的臨床試驗數量眾多，其中一部分已經公布了樂觀的臨床數據，如果能夠將這些環節全部逐一攻克，進一步突破免疫抑制屏障，很可能意味著能夠更強力地殺傷腫瘤細胞。
何南海比喻道，如果把人體內的癌細胞比作一個狡猾的「敵人」，那麼對於 PD-（L）1 在癌症治療中響應率低的表現，一言以蔽之，它就像「一個特種兵（殺傷性 T 細胞）雖然有了一個『克敵（抗癌）神器』（PD-（L）1 抑制劑），但在抓捕敵人的過程中還是再次迷路了」。
此時，這個迷路的「特種兵」需要再次升級裝備和更多「隊友」緊密配合，用靈敏的 GPS 定位敵人的所在位置，以便抓獲逃逸的敵人。在以往抓捕行動中，「陸軍」司令部往往只會派出一到兩名陸軍特種兵來完成抓「敵」任務，也就是現階段臨床試驗中常見的「 1+1 」聯合用藥。
圖丨腫瘤免疫治療「 7 環」
為了更形象地說明「 C 藥」的本質，何南海博士從阿諾的數個在研管線中，挑選出溶瘤病毒、HPK1 抑制劑 （+）、EP4 拮抗劑和口服 PD-L1 抑制劑四個項目展開闡述。
「目前 PD-（L）1 抑制劑已經得到了很好的臨床驗證，因此我們選擇在 PD-（L）1 抑制劑的基礎上全面且系統性地調動免疫反應，以最大限度降低腫瘤免疫逃逸的機率。也就是說我們組建的以手持「克敵神器」特種兵（殺傷性 T 細胞）為主的「海、陸、空」三位一體的「克敵（抗癌）」團隊，會讓癌細胞無處躲藏。」
溶瘤病毒——「溶瘤病毒能夠特異性地定位並殺死腫瘤細胞，引起腫瘤細胞的破裂而會釋放出更多抗原，從而刺激抗腫瘤免疫反應。」何南海博士介紹道。溶瘤病毒這個「空警一號」不但可以精確定位腫瘤細胞，同時還可以定點空投炸彈，讓癌細胞這個「敵人」暴露出更多「馬腳」，無處躲藏。溶瘤病毒對癌細胞的裂解作用，是接下來一系列 「蝴蝶效應」（免疫反應）的開始。阿諾的溶瘤病毒製品 Pelareorep，目前已獲批開展 III 期臨床實驗。
HPK1 抑制劑 （+）——「在溶瘤病毒裂解腫瘤細胞之後，免疫『巡邏兵』才有機會找到腫瘤細胞，並且將信息處理、傳達給『司令部』。而我們的『海警二號』 HPK1 抑制劑 （+） 投送升級裝備給『巡邏兵』，讓它們有更強大的尋找、處理並傳達腫瘤相關信息的能力。」何南海博士介紹道，「作為當前熱門的免疫靶點之一，HPK1 抑制劑對抗原呈遞細胞有很好的促進作用。不但如此，我們還給 HPK1 抑制劑賦予了更多的功能，甚至可以幫助特種兵『搶灘『腫瘤的大本營（腫瘤浸潤）。由於不便透露更多信息，故在此用 （+） 來表示除 HPK1 抑制功能外的『神秘能力』。」
「通過『溶瘤病毒』和『HPK1 抑制劑 （+）』的協同作用，越來越多的關於這個『敵人』的信息被披露，讓特種兵『克敵』底氣十足。」何南海介紹道。
EP4 拮抗劑——「腫瘤在形成過程中，會不斷地用『糖衣炮彈』來侵蝕一些『思想』不夠堅定的免疫細胞來為腫瘤所用。而 EP4 抑制劑就像是善於做思想工作的『政委』，讓免疫細胞徹底清醒過來，為『克敵』創造最為有利的環境。」何南海博士說道。
口服 PD-L1 抑制劑——在各方面準備就緒後，克敵收網行動迫在眉睫。「特種兵」手持耳熟能詳的 PD-L1 抑制劑登場。PD-（L）1 信號通路自此阻斷，T細胞的殺傷活性增強，「敵人」正式落網。對此，何南海博士透露，目前阿諾的口服 PD-L1 抑制劑項目即將進入臨床階段。
如果以往的 PD-（L）1 治療策略偏向於孤軍奮戰或單一聯合作業，何南海把阿諾的策略比作立體式打擊。阿諾不僅要覆蓋溶瘤病毒、HPK-1 抑制劑 （+）、EP4 拮抗劑項目和免疫檢查點抑制劑這 4 個關鍵節點，還要將 4 個節點融合成一個整體。
如此看來，阿諾確實在開發多種治療方案以解決目前治療不足的疾病上方面取得了顯著進展，其主要項目擁有較大的潛在價值，但是否能夠開創全新的癌症治療範式，還有待進一步的關注。 來源 新浪醫藥