《柳葉刀》新冠文章三天引15個國家數十封郵件,看看世界同行都關注...

3月9日，中日醫院呼吸中心曹彬教授團隊在《柳葉刀》發表關於死亡患者的危險因素預測的文章。至今僅僅三天時間，曹彬教授已經收到來自全球15個國家和地區的20餘封同行來信。面對疫情，全世界各地的醫生向中國的學者敞開心扉，敘述他們的難題和困惑。這其中不乏像歐洲心臟病協會高血壓分會主席及賓夕法尼亞心臟病中心主任在內的多位領域內的權威專家，大家在新冠病毒與高血壓人群的關係、激素使用、抗病毒藥物選擇、呼吸支持策略、人工智慧在影像學應用等方面發表自己的見解並進行諮詢，曹彬教授一一給予及時回復。這些內容對於思考下一階段COVID-19診治方面提供了很多科學建議，現對部分郵件內容翻譯整理，與國內同行分享。

COVID-19與高血壓

文章顯示高血壓可能是COVID-19的危險因素，有很多國內外學者對COVID-19與ACE2相互作用十分關注，並且RAS系統阻斷劑藥物（尤其是ACE抑制劑，ACEI）在病毒感染時可能具有有害作用（目前，這僅僅是一種推測），包括歐洲心臟病協會高血壓分會主席Giovanni de Simone教授在內的義大利、美國、德國、瑞士、保加利亞等地學者展開熱烈討論，希望了解更多高血壓患者使用ACEI類或ARB類藥物情況，希望進行特別深入的研究。現將與Giovanni教授討論翻譯如下。

尊敬的曹教授和陳教授：

我閱讀了您昨天在《柳葉刀》上發表的非常重要的論文，其中有一個問題我非常關注。當然，我是被高血壓相關的高風險所吸引（註：Giovanni de Simone教授是歐洲心臟病學會ESC高血壓分會主席）。

鑑於近期有許多關於COVID-19與ACE2相互作用的文獻報導，並且RAS系統阻斷劑藥物（尤其是ACE抑制劑，ACEI）在病毒感染時可能具有有害作用（目前，這僅僅是一種推測），我認為在文章中應當對患者的背景療法進行一些說明，這可能非常重要。根據您的數據，高血壓使病死率加倍。了解ACEI或血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）在這種風險中的作用可能至關重要。我知道您掌握的病例數字可能不足以進行特別深入的研究，但這將是很寶貴的線索。

作為ESC高血壓分會的主席，我經常被問及由於存在這種可能的風險，高血壓患者是否需要更改降壓治療方案。我的回答通常非常謹慎。在上周五ESC的網絡研討會上，我對許多問題只給出了一般性。如果您有數據可以回答這個問題並可以分析，我將不勝感激，因為如果您的數據證實可能存在某些風險，我可能會決定至少在ESC網站上發出警告。

不用說，如果您需要的話，我將隨時為數據分析提供幫助。

非常感謝您撥冗閱讀我的郵件。

期待收到您的反饋。

祝好。

Giovanni de Simone教授, MD, FESC, FAHA

歐洲心臟病學會高血壓分會主席

Federico II University Hospital 內科學教授

義大利 那不勒斯

回復

尊敬的Giovanni de Simone教授：

非常感謝您專注我們的研究。在這項研究中，我們發現死亡患者中，有48%（26/48）的死亡病人患有高血壓，而在非死亡患者中，僅有23%（32/137）的患者有高血壓。在單因素方差分析中，我們發現高血壓的OR值是3.05（1.57-5.92）。由於COVID-19其實是一個全身性的疾病，並且我們認為病毒性感染中毒症（Viral Sepsis）可能在這個病的病理生理過程當中起非常重要的作用，所以我們覺得諸如高血壓、冠心病、糖尿病這樣的基礎疾病在死亡患者當中多見這並不奇怪。但是對於高血壓來說，我們並不知道RAAS系統在發病機理當中到底起什麼作用？

關於您所關心的問題：我們目前還沒有研究抗高血壓藥物是否對於這些患者有什麼影響。正如您所說，這個研究當中的高血壓患者數目非常的有限，所以可能目前還沒有特別確切的結論。至於是否需要更換高血壓藥物，我很抱歉，這並非我的專長，而且我現在也沒有足夠的數據支持或者是不支持這個做法。

我也在一直思考是否ACEI/ARB類抗高血壓藥物會影響ACE2（SARS-CoV-2病毒受體）的表達，進而影響到病毒感染。我讀到一篇文獻[1]，其中提到服用奧美沙坦會升高尿液中ACE2的濃度，但服用依那普利或氯沙坦並沒有觀察到這個現象。另一篇文獻說使用賴諾普利（lisinopril）和氯沙坦都會增加心肌細胞ACE2 mRNA水平升高，但聯合用藥時沒有看到這個變化[2]。我不清楚這意味著什麼，以及是否ACEI/ARB會改變肺上皮細胞ACE2 的表達。您對這個問題有什麼見解嗎？

[1] Furuhashi, M. et al. Am J Hypertens 28, 15-21, doi:10.1093/ajh/hpu086 (2015).

[2] Ferrario, C. M. et al. Circulation 111, 2605-2610, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.510461 (2005).

尊敬的曹彬教授：

感謝您的回答。目前對於這個新的領域，我們還沒有開展臨床研究。RAAS系統阻斷劑肯定會降低血管緊張素II（AngII）的活性，這對於肺臟炎症來說是一件好事情。但是，過度抑制AngII會增加ACE2的活性，因為AngII原本通過AT1R激活的TNF-alfa-ACE來降解ACE2，這對於COVID-19感染來說不是一個好消息。所以，總的來說我們認為這些藥物的作用也許是中性的。當然，我們還需要臨床試驗來證實這個假說。

ESC的高血壓分會是全球研究高血壓的最大的學術組織之一，我們需要在這個問題上通過社交媒體表達我們的立場。

如果在將來，您能分享您患者的抗高血壓治療方法相關數據，我將不勝感激。

再次感謝您的回覆。

Giovanni

COVID-19患者激素使用問題

激素的合理使用是此次COVID-19相關診治中存在爭議較大的地方，國內外均在思考激素適應人群，使用時機和療程。此次讀者來信中美國田納西大學教授等學者對激素使用十分感興趣。課題組對於激素使用的思考前期曾在Lancet發表評論文章，在我國《中華結核和呼吸雜誌》也做出了《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》，激素使用需要謹慎，嚴格把握適應證和用量。

結合郵件討論建議激素使用適應證：（以下4個條件需同時具備） ：（1）成人（年齡≥18歲）；（2）經過PCR或血清抗體確診COVID-19患者；（3）症狀 （包括發熱、咳嗽或其他相關感染症狀） 發生10d以內，影像學證實為肺炎且快速進展 ；（4）靜息未吸氧狀態下，患者血飽和度（SpO2）≤93%或呼吸急促（呼吸頻率≥30次/分）或氧合指數≤300mmHg。

以下情況慎用：（1）糖尿病患者，正在接受口服藥物或胰島素治療；（2）已知的甲潑尼龍 、氫化可的松地塞米或其他賦形劑過敏 ；（3）難治性高血壓；（4）癲癇或譫妄狀態；（5）青光眼；（6）已知的近3個月內活動性消化道出血；（7）已知的難以糾正的低鉀血症；（8）已知繼發細菌或真感染；（9）已知的免疫抑制狀態（如化療、放療或術後1個月內，HIV 感染）（10 ）嚴重淋巴細胞減低（外周血淋巴細胞絕對值

現將與美國田納西大學教授討論翻譯如下。

尊敬的曹彬醫生：

我閱讀了您在《柳葉刀》雜誌上有關新型冠狀病毒的文章，我非常感興趣。

如果您能提供有關激素使用的更多的信息，我將非常感謝。激素的種類、劑量、療程。我理解您非常忙碌。非常感謝您能回復。

誠摯的問候。

（作者名字隱去）

田納西大學健康中心

呼吸、危重症與睡眠醫學系

內科學教授

回復

尊敬的（作者名字隱去）醫生：

久仰您的大名！您在ARDS和膿毒症患者的激素治療方面有很多貢獻。

我認為重症COVID-19不僅僅是肺炎，也是一種病毒性膿毒症，並發ARDS。這就是我和中華醫學會呼吸病學分會的專家們一起撰寫激素使用專家共識的原因。

我也附上了我們此前在《柳葉刀》雜誌發表的有關激素使用的評論文章，供您參考。

由於我正在中國開展兩項瑞德西韋臨床試驗，我恐怕並沒有時間再開展一個激素相關的試驗了。雖然激素臨床試驗的方案和瑞德西韋將非常類似。目前我的同事和我正在做一個關於激素使用的回顧性分析。

*（作者名字隱去）教授的第二封來信中提到幾個仍在進行中的臨床試驗結果（標註confidential），因此不便翻譯分享。

COVID-19影像檢查的人工智慧化識別問題

韓國學者十分關注新冠肺炎患者早期影像識別，因此結合一種智能軟體提供影像檢查的思考，現將郵件內容與大家分享：

尊敬的曹彬教授和陳華教授：

非常感謝您在《柳葉刀》雜誌上的文章！

肺炎將增加呼吸衰竭的危險甚至於死亡。人工智慧（AI）軟體將會定量分析肺炎的嚴重程度以及CT表現。我們目前開發了一款基於神經網絡的軟體，我預期我們下周就能夠發布這個人工智慧的軟體。我想詢問您關於合作的意向，我相信我們能夠合作在中國一起評估這款軟體對於患者預後判斷的價值。

謝謝！

（隱去作者姓名）

首爾國立醫學院 首爾國立醫院

放射學系副教授

回復

尊敬的（隱去作者姓名）醫生：

非常感謝您對我們的研究的關注。我認為您在AI上的研究非常有價值，我覺得AI能夠幫助臨床醫生監測疾病進展以及隨訪。

很高興能和您的團隊在AI在COVID-19和其它呼吸道傳染病中的應用進行合作，特別是重症流感和肺炎研究。

COVID-19患者凝血問題與D-二聚體

近期發布國家診療方案第七版中也對於新冠患者病理進行了描述，其中發現動脈、靜脈甚至微循環均發現血栓形成，臨床表徵也發現重症患者D-二聚體升高，且持續升高的D-二聚體是預後不良的危險因素。加拿大、丹麥學者思考COVID-19病毒對凝血功能影響及產生血栓機制。同樣很多學者發現文章的一處錯誤，再次一併更正，向讀者表示歉意。

* 文章中D-dimer的單位寫錯了，應該是 g/ml（也就是mg/L）。作者已經和編輯聯繫勘誤事宜。

現將其中兩位教授討論郵件翻譯如下：

與加拿大學者的交流

尊敬的曹彬教授：

我剛閱讀了您在《柳葉刀》雜誌上的COVID-19研究，非常棒！我很好奇為什麼在死亡患者中，D-dimer指標會升高。D-dimer和死亡之間有什麼聯繫？D-dimer難道不是一個凝血的指標嗎？也許是在肺部形成了血栓？

另外，長達37天的排毒時間也很令人驚訝。據我所知，這對於一個呼吸道病毒來說非常長。

我在加拿大Cape Breton大學教授公共衛生和微生物學，我很想跟進這次新型冠狀病毒的信息。Cape Breton大學在加拿大東海岸的Nova Scotia省。目前我們這裡還沒有新型冠狀病毒感染者，但我猜測這知識時間問題。在加拿大的西海岸British Columbia省已經有很多病例了，Ontario省也有。

感謝您和您的團隊！

回復

尊敬的（隱去作者姓名）：

我們的假設是由於血管內皮細胞上也存在病毒受體ACE2蛋白。血管內皮細胞被破壞後，會出現全身各器官血管內凝血。大量的血凝塊形成會造成循環衰竭。

與丹麥學者的交流

尊敬的曹彬教授：

針對您近期發表在《柳葉刀》上的文章，我想請問您D-dimer是用什麼檢測方法？我們通常D-dimer的單位是mg/L（FEU），所以我想確認我們的數據之間具有可比性。

謝謝！

回復

（隱去作者姓名）：

感謝您的關注和仔細的閱讀。我們使用的D-dimer檢測方法是免疫比濁法。很抱歉，文章中D-dimer的單位寫錯了，應該是 g/ml（也就是mg/L）。我們昨天已經和編輯聯繫勘誤事宜。

COVID-19患者其他問題

還有很多學者對呼吸支持技術選擇、抗病毒藥物、院內感染防控等方面提供了非常多的討論，也是目前重症患者管理中十分重要的內容，現以一位西班牙學者溝通的郵件為例，希望給國內學者對未來的研究有一些借鑑。

與西班牙學者的交流

尊敬的曹彬教授和陳華教授：

我是西班牙馬德裡Rey Juan Carlos醫院內科醫生。正如您所知，目前西班牙有一些新型冠狀病毒病例，尤其是在馬德裡，而且新病例數正在增加。

關於冠狀病毒患者的治療，我想問您一些問題：

1、在非ICU環境中是否可以通過無創機械通氣支持患者呼吸衰竭？我的意思是，我們在重症監護室有4名插管有創通氣患者，但也有些患者並不需要插管。我們想知道是否可以使用無創通氣，這不會增加護士或醫生感染的風險？

2、您認為什麼是接觸隔離和出院的標準？比如臨床症狀方面（無發熱、呼吸困難），實驗室指標方面（核酸轉陰），還是兩者都需要？

3、您覺得接觸冠狀病毒感染病人時是否需要戴FFP-3口罩？普通外科口罩可以嗎？

4、您認識是否可以用超聲來代替CT或胸片評估肺功能不全（lung compromise）？完成檢查之後，如何進行設備清潔？

5、我們正在冠狀病毒肺炎患者中試用洛匹那韋/利託那韋（克力芝）治療，我們了解到目前證據仍不充足。您對使用這個抗病毒藥物有什麼經驗嗎？

回復

尊敬的（隱去作者姓名）：

非常感謝您對我們發表在《柳葉刀》雜誌上的文章感興趣。請您和您在醫院中工作的同事一定保重！

1、對於無創通氣，您的擔心確實很重要，需要把握時機，如果評估患者呼吸頻率快、需氧流量大、呼吸疲勞徵象、膿性痰液等都是及時更換為有創通氣的指徵，刻不容緩。

2、出院標準包括：1）臨床症狀改善；2）連續兩次核酸陰性；3）肺部影像學（X線或CT）改善；4）具有自主生活能力，或者家中有親屬可以照顧。

3、在隔離病房必須佩戴FFP-3口罩。普通外科口罩可以在隔離病房外使用。注意病人並不是唯一的感染源，需要注意可能存在無症狀病毒攜帶者，包括你的同事。當離開隔離病房之後，需要始終佩戴外科口罩。

4、使用超聲是一個不錯的主意。隔離區域的設備包括環境表面選擇含氯消毒劑（1000mg/L）、二氧化氯（500mg/L）等消毒劑進行擦拭、噴灑或者浸泡消毒，超聲探頭十分特殊，能否使用酒精直接消毒需要查看使用說明書。室內空氣消毒可以通過過氧化氫等消毒劑噴霧消毒。特別強調手衛生的重要性。

5、我們剛完成洛匹那韋/利託那韋（克力芝）隨機對照臨床試驗（兩組共199名患者），相關的文章正在同行評議中，最晚下周您就可以閱讀了。

疫情背景

北京時間3月12日凌晨，世界衛生組織宣布新型冠狀病毒感染疾病（COVID-19）已經具備大流行特徵，該疾病已經成為全球必須齊心協力應對的一次嚴重疫情，人人都是阻擊新冠的戰鬥者。截止目前全球已經有114個國家/地區受到疫情影響，累計確診病例超過11.5萬，其中我國確診病例80980例，死亡病例3173例，現有重症病例4257例。據預測，未來幾周，全球確診病例數、死亡人數和受疫情影響國家的數量會進一步攀升。

如何正確認識COVID-19已經成為全球醫學工作者必須面對的問題，特別是我國在重症病例的管理經驗可以給予國外同行很大的借鑑。中日醫院呼吸中心曹彬教授團隊分別在1月24日及3月9日兩次在柳葉刀雜誌（Lancet）發表學術論著，闡述COVID-19致病病原體，詳細描述了COVID-19患者臨床特徵，包括影像學特點和實驗室檢查等，特別是3天前發表的關於死亡患者的危險因素預測的文章中，非常清楚的報告了COVID-19重症病例從發病到結局的完整鏈條，並揭示高齡、D-二聚體升高、入院SOFA評分高等是患者預後不良危險因素。這些信息不僅對未來治療提供了重要方向指引，而且可以啟示全球大流行不可避免的時候，全球的臨床醫生如何正確應對COVID-19。

國內外學者主動的學術交流，也是我國獨立自主開放包容的學術態度的體現，更是大國人文、包容、遠見情懷的體現，也希望通過百家爭鳴，提高大家對於COVID-19的科學認識，「如切如磋，如琢如磨」，我國的疫情已經從寒冬步入春天，希望我國的學術也能迎來春天。

作者介紹

曹彬

主任醫師，教授，博士研究生導師，教育部長江學者特聘教授，國家傑出青年科學基金獲得者。中日友好醫院副院長，呼吸中心常務副主任，中國醫學科學院呼吸病學研究院副院長。中華醫學會呼吸病學分會候任主任委員，中華醫學會呼吸病學分會感染學組副組長 等，享受國務院政府特殊津貼。國家發明專利1項。

王一民

中日醫院呼吸與危重症醫學科主治醫師，中國醫師協會呼吸分會青年委員會委員，中國醫療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會青委副主委。

徐九洋

清華大學臨床八年制醫學博士在讀，曾赴美國匹茲堡大學兒童醫院進行兩年訪學（呼吸道病毒學），現在北京協和醫院臨床實習。

本文完

編輯排版：Jerry