遠程會診:治療濾泡淋巴瘤,先搞清這5個方面

遠程會診：治療濾泡淋巴瘤，先搞清這5個方面

來源：麻省醫療國際

      濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤中除瀰漫大B淋巴瘤之外的常見B 細胞淋巴瘤之一，也是目前藥物治療獲得治癒率較高的淋巴瘤亞型。近年來，我國FL發病率有所上升，專家推測與生活方式改變，病毒感染增加等因素有關。

一、定義及分期

      FL來源於生發中心的B細胞（GCB），形態學上表現為腫瘤部分保留了濾泡生長的模式，是一組包含濾泡中心細胞（小裂細胞）、濾泡中心母細胞（大無裂細胞）的惡性淋巴細胞增生性疾病。

      FL主要表現為腫瘤性GCB增殖，包括中心細胞和中心母細胞。現行FL分級系統將中心細胞與中心母細胞的比例作為評估指標：

      ➤1級：光學顯微鏡每個高倍視野可見0~5個中心母細胞

      ➤2級：光學顯微鏡每個高倍視野可見6~15個中心母細胞

      ➤3級：光學顯微鏡每個高倍視野可見>15個中心母細胞，且中心母細胞呈片狀分布，缺乏中心細胞。

      3級FL又分為FL3a和FL3b，其中FL3b表現為t（14；18）和CD10表達缺如、P53和MUM1/IRF4表達增加，其病程與瀰漫大B細胞淋巴瘤類似。/宣晟腫瘤多學科遠程會診/

      在鏡下FL有時可以合併有瀰漫性的成分出現，根據濾泡成分和瀰漫成分所佔的比例不同可以將FL分為：

       ➤濾泡為主型（濾泡比例＞75%）

       ➤濾泡和瀰漫混合型（濾泡比例25%~75%）

      ➤局灶濾泡型（濾泡比例＜25%）

      目前，FL分期參照英國cotswords修訂Ann Arbor分期（表1）。

表1 Ann Arbor分期

二、免疫特徵

      FL具有特徵性的免疫表型，細胞表面表達泛B細胞的標記，免疫組化檢查通常選用CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl- 6、Bcl- 2、CD21、CD23、cyclinD1 指標，此外建議檢查Ki-67。

      典型的免疫組化標記為CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl- 2+、Bcl- 6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出現Bcl-2-或CD10-。

三、突變情況

      FL中主要存在兩種復發性突變：（1）t（14；18）易位；（2）MLL2基因的失活。

      ➤t（14；18）易位的發生率約85%，該突變使得BCL2與IGH並置，雖然BCL2基因的表達失調並不足以導致淋巴瘤的產生，但其抗凋亡作用為腫瘤細胞的存活提供了條件。

      ➤MLL2基因失活的發生率超過80%，H3K4基因甲基化能介導和調控MLL2激活基因轉錄的功能，組蛋白修飾基因CREBBP、EZH2、MEF2B、EP300的突變率分別為33%、27%、15% 和9%。

      由此可見，表觀遺傳學紊亂及BCL2基因的表達失調是GCB轉化為惡性腫瘤細胞的主要原因。此外，TNFRSF14基因的失活、抑癌基因TNFAIP3/A20及EPHA7的表達缺失也是FL的發病機制之一。

四、預後分層

      預測FL患者預後，通常採用FL國際預後指數（FLIPI）評分標準。近年隨著抗CD20單抗治療FL應用的日益普遍，新的臨床預後評分系統FLIPI-2顯示出優於FLIPI-1的優勢。

表2 FLIPI-1和FLIPI-2

五、治療

1. 局限期FL的治療

      局限期FL指的是An Arbor I期或II期的患者，這類患者可考慮觀察等待的策略。對於預期壽命≤15年的患者而言，積極治療很難改善患者的預期壽命，並且有損生活質量。因此，觀察等待療法通常是一種最適當的治療選擇。對於預期壽命較長的患者而言，包括受累部位放療的針對性治療可能是最合適的治療選擇。

圖1 進展期1-2級和3a級FL的治療

2. 進展期FL的治療

      通常認為進展期期1-2級和3a級FL是無法治癒的，但這類患者治療反應較高，中位總生存期（OS）超過12個月。根據症狀和腫瘤負荷的情況可以將進展期FL分為4類：無症狀，腫瘤負荷低；無症狀，腫瘤負荷高；有症狀，腫瘤負荷低；有症狀，腫瘤負荷高。以下就兩個最常見的類型簡單討論：

➤無症狀、低腫瘤負荷的進展期FL

      研究表明，採取治療對OS影響不大，因此觀望等待是低腫瘤負荷FL患者的合理選擇；採用利妥昔單抗治療可能會延長PFS以及推遲首次化療；某些患者用利妥昔單抗治療可能有生活質量獲益。

➤有症狀、高腫瘤負荷的進展期FL

      利妥昔單抗聯合常規化療已經明顯改善了FL患者的預後，包括緩解率、PFS、無事件生存（EFS）和OS。利妥昔單抗+化療仍是首選的治療方案，但選用何種化療方案仍存在爭議。

       在苯達莫司汀之前，最常用的方案有R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼和強的松）、R-CVP（利妥昔單抗、環磷醯胺和強的松）和R-氟達拉濱的方案，其中的R-CHOP方案療效最佳。

       在苯達莫司汀之後，苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR）成為FL治療的主要方案之一，並且與R-CHOP方案相比，CR和PFS獲益更顯著，OS無顯著差異。

       因此，對於高腫瘤負荷的FL患者而言，BR方案是比R-CHOP更好的選擇。

3. 復發患者的治療

      對於一線治療失敗的FL患者而言，有多種治療選擇。在選擇治療方案時，應取決於某些因素如先前接受過的治療方案、先前緩解持續時間、患者年齡、合併症和治療目的。

      對於利妥昔單抗難治的FL患者，苯達莫司汀是推薦治療，其單藥用法為：d1-d2，靜脈給藥120 mg/m2，28天為1周期。有些患者可能因骨髓抑制需要劑量調整或推遲治療。然而，大多數臨床醫師更傾向於BR方案，此時一般將苯達莫司汀用量降至90 mg/m2，年齡較大者劑量降至70 mg/m2。

       另外，新藥物及新技術不斷應用於復發/難治性FL的治療，PI3K抑制劑（Duvelisib）、BTK抑制劑伊布替尼 （Ibrutinib）、免疫調節劑來那度胺以及CAR-T治療也是其臨床試驗的研究方向。

圖2 復發FL患者的治療

      總之，目前FL一線或復發患者，含利妥昔單抗免疫化療聯合利妥昔單抗2年的維持治療仍然是標準治療，是目前新的治療方法的平臺。