傷口為什麼會癢呢?

2021-02-12 Aguider讀文獻

作為一個活蹦亂跳的大活人，平時不小心磕碰必不可免，受個小傷也是人之常情一些小傷口甚至不需要處理都能自己長好。但是在傷口復原的時候，尤其是到了某個階段，就會特別癢，em...，想撓又不敢，忍得辛苦。那麼，它為什麼會癢呢？

其實一說起這個問題，就特別容易想起一個廣告：因為傷口在長的時候神經末梢也在長——chu yuan營養液（我不是在推薦他的東西哦）。

圖1 傷口癢是因為在長神經末梢？——廣告

從看到這個廣告那一晚起，我就一直想知道傷口發癢的真正原因是什麼，在無數次傷口復原的時候都在想這個問題。上大學後在想，傷口長好的過程是一種組織修復行為，其中可能存在良性的炎症過程，那麼，這種癢的刺激與炎症過程有關嗎？

最近，一篇發表在《immunity》上的論文開始從免疫學的角度揭示傷口復原過程中發癢的機制：皮膚局部的cDC2在TGF-β的刺激下分泌了IL-31，IL-31激活IL-31R+神經元進而產生了癢的感覺。

首先呢，因為傷口發癢實在是令人難受，尤其是一些傷口比較大的患者（燒傷患者等）就更難受了，所以，解決這個問題是有意義的。嗯，，，師出有名，所以可以開始研究了（可以申請經費了）。在前人的研究基礎上，現在大家已經知道在傷口復原的過程中肯定有一些可溶型的分子參與誘導了癢的產生，並且通過神經元之間的相互接觸傳遞至中樞神經系統，並且已經把參與其中的兩大類神經元都鑑定出來，其中一類是IL-31誘導瘙癢產生所必需的。但是至今並沒有人仔細研究過到底是什麼在神經元前面發揮作用，刺激神經的。so，這個研究就想探究到底是誰在刺激神經元呢。

既然推測以及前人的實驗都說明肯定有可溶型因子參與，結合傷口的生長是一種炎症過程（炎症的範圍很寬泛，不總是壞的，跟日常說的發炎的意思可不一樣）。那麼就可以嘗試尋找在傷口恢復的時候組織內到底有哪些免疫相關的可溶型因子增加了。

圖2 IL-31對急性傷口恢復過程中瘙癢的發生至關重要

實驗發現在眾多與瘙癢有關的基因中，只有IL-31呈現高表達的狀態，並且其表達的高低與小鼠瘙癢程度呈現相同的時相。IL-31缺陷小鼠在受傷後瘙癢程度顯著低於WT小鼠，證明IL-31是引起傷口瘙癢的至關重要的因子。

圖3 轉輸IL-31小鼠骨髓的受者小鼠傷口瘙癢程度顯著低於轉輸WT骨髓的小鼠

使用IL-31缺陷小鼠的骨髓細胞轉輸至經過輻照的WT小鼠體內，此時受者小鼠受傷後瘙癢程度也顯著地降低了，說明引起傷口瘙癢的IL-31來源於造血系細胞。

圖4 IL-31增加癢覺神經元敏感性

接下來，直接觀察IL-31對傷口負責癢覺信號傳遞的神經元的作用效果，RT-PCR檢測到癢覺神經元上IL-31R等分子表達明顯上調，IL-31處理24小時可以增強培養的DRG神經元中由辣椒素（50 nM）刺激引起的鈣內流，以上結果說明IL-31可以增強癢覺神經元的敏感性。

那麼接下來一個重要的問題就是，這些IL-31是哪些細胞產生的呢？前面的骨髓轉輸實驗告訴我們是來自造血系的細胞，而IL-31也是Th2型細胞因子，因此首先我們要檢測一下是不是來自T細胞。

圖5 T、B細胞不是傷口中IL-31的主要來源

通過檢測分選出的CD3+T細胞中IL-31的表達發現IL-31在CD45+CD3+T細胞中表達很低，反而在CD45+CD3-細胞中表達較高；並且在T、B細胞缺陷的Rag-/-小鼠中CD45+細胞中的IL-31相比WT小鼠並沒有下降。這說明T、B細胞不是傷口中IL-31的主要來源。

圖6 cDC是傷口中IL-31的主要來源

後續檢測傷口中非T、B細胞成分發現相比於其他細胞，DC細胞的IL-31更高，並且在傷口中也出現了更多的DC細胞。清除DC細胞後小鼠傷口瘙癢程度顯著降低並且IL31的水平也顯著下降，這說明傷口中IL-31主要來源於DC細胞。

 我們知道常規情況下可以將DC細胞分為cDC1和cDC2兩個主要的群體，那麼在傷口瘙癢過程中產生IL-31主要是那一群細胞呢？接下來作者就這個問題進行了探究。

作者檢測了傷口中巨噬細胞、朗格漢斯細胞以及cDC1與cDC2細胞中IL-31的mRNA水平，發現cDC2中的IL-31水平最高，並且在皮膚受傷後IL-31表達水平有顯著的提高。並且檢測到皮膚受傷後第5天皮膚中的cDC2的比例以及數量都有顯著的增加。這些結果提示傷口中的cDC2可能是引起皮膚瘙癢的IL-31主要來源。

圖8 轉輸皮膚傷口來源的cDC2引起小鼠皮膚瘙癢

為了進一步驗證cDC2是引起皮膚瘙癢的主要原因，通過將純化的正常皮膚來源的或者受傷第5天皮膚來源的cDC2轉輸至正常小鼠皮膚中。觀察到轉輸傷口來源cDC2的小鼠出現明顯的皮膚瘙癢症狀， 證明了傷口中的cDC2可以引起小鼠皮膚瘙癢；但是轉輸IL-31缺陷小鼠傷口來源的cDC2卻不會引起小鼠皮膚瘙癢，證明傷口中cDC2引起瘙癢是依賴IL-31的。

以上的內容說明了在傷口中cDC2可以產生大量IL-31促進傷口瘙癢，但是在健康的皮膚中cDC2僅有極為少量的IL-31，那麼現在我們有了一個問題，cDC2為什麼會分泌IL-31呢？是誰促進cDC2產生IL-31的呢？

圖9 TGF-β促進cDC2分泌IL-31

根據以前的文獻報導，有一些細胞因子可以促進cDC2分泌IL-31，因此作者使用這些細胞因子刺激離體的cDC2並檢測其IL-31的分泌，發現僅有TGF-β1能夠促進cDC2表達IL-31。而TGF-β受體或者下遊信號轉導分子smad3缺陷均可以消除TGF-β誘導cDC2分泌IL-31的能力，並且可以顯著的降低小鼠的皮膚瘙癢程度。證明TGF-β是促進皮膚cDC2分泌IL-31引起瘙癢的關鍵分子。

總之，作者發現了在受傷後，皮膚中的IL-31增加引起了瘙癢，而cDC2是產生IL-31的主要細胞，TGF-β則是促進cDC2分泌IL-31的關鍵分子。這個發現為以後臨床治療皮膚瘙癢提供了參考，並且觀察到IL-31的中和並不會影響傷口的癒合，因此提示IL-31的中和或預示一種可行的治療策略。

原始文獻：

Xu et al., The Cytokine TGF-b Induces Interleukin-31 Expression from Dermal Dendritic Cells to Activate Sensory Neurons and Stimulate Wound Itching, Immunity (2020), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.023

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