北京天壇醫院呂明教授發布的「顱內動脈瘤栓塞攻略之彈簧圈的選擇」系列獲得同行的一致好評。經呂明教授授權,「山醫大一院血管神經外科」公眾號將陸續轉載呂明教授作品,以饗讀者。
一從大地起風雷,便有精生白骨堆。
僧是愚氓猶可訓,妖為鬼蜮必成災。
金猴奮起千鈞棒,玉宇澄清萬裡埃。
今日歡呼孫大聖,只緣妖霧又重來。
—— 毛澤東《七律·和郭沫若同志》
十七年前病毒肆虐華夏,白衣戰士奮起千鈞棒,澄清萬裡埃;十七年後的今天病毒搖身一變捲土重來,白衣戰士再度披掛上陣,鏖戰正酣。
顱內動脈瘤跟病毒一樣,被打趴下了仍有可能死灰復燃、捲土重來。關於顱內動脈瘤栓塞術後復發,我想以自問自答的形式作一概述,相信我提出的這些問題也是醫患雙方共同關注的焦點問題,答案來自文獻閱讀及個人經驗,難免有謬誤之處,提請探討、商榷和指正。
一、復發是如何定義和評估的?
1、囊狀動脈瘤栓塞術後復發的定義
對於動脈瘤栓塞效果,包括術後即刻和隨訪的結果,如何精確評估?毫無疑問,著名的Raymond-Roy造影分級(Raymond-Roy Classification, RRC)是金標準[1-6]:
Ⅰ級,完全閉塞;
Ⅱ級,近全閉塞(瘤頸殘留或犬耳徵);
Ⅲ級,部分閉塞(瘤體殘留)。
下圖展示了4例基底動脈頂端動脈瘤栓塞術後不同的造影結果[1],一目了然:
據說Raymond養過秋田犬,他就把瘤頸處的三角狀殘留比喻成「犬耳」。但如果讀者的第一反應是貴賓犬,那豈不是很費解?所以更形象的比喻難道不應該是「貓耳」嗎?別說我是槓精,這個時候搬出折耳貓的才是槓精。
復發的定義有兩種:第一種是相對性的[1-8],即以術後即刻造影結果為對照,隨訪結果顯示RRC增高即為復發;如果同屬於Ⅱ級或Ⅲ級,則殘腔擴大即為復發。例如,術後即刻造影結果為RRC Ⅰ級,隨訪結果進展為Ⅱ級,即為復發;又如,術後即刻造影結果為Ⅲ級,隨訪結果也是Ⅲ級,但隨訪發現瘤內彈簧圈壓縮、殘腔擴大,亦為復發。第二種是絕對性的[9-13],即不管術後即刻造影結果如何,隨訪結果為RRC Ⅰ級,即未復發;Ⅱ級,定義為輕度復發(minor recanalization);Ⅲ級,定義為顯著復發(major recanalization)。
舉兩個復發的例子,例1為右側胼周胼緣分叉部動脈瘤,於2016年12月26日栓塞,術後即刻造影結果為RRC Ⅰ級;2017年6月5日複查DSA,RRC Ⅱ級,輕度復發,保守觀察;2019年1月3日再次複查,RRC Ⅲ級,顯著復發,給予再次治療(詳見下回):
例2摘自文獻[2],右側破裂性眼動脈瘤(圖B),伴頸內動脈床突上段痙攣(長箭);術後即刻造影結果為RRC Ⅱ級(圖C);術後半年複查(圖D),RRC同為Ⅱ級,但殘頸(短箭)擴大,提示復發,若按「絕對性」定義,為輕度復發:
2、顱內動脈瘤血流導向裝置(密網支架)置入前後造影結果的評估
RRC最早用於評估顱內動脈瘤單純囊內栓塞的效果,後來伴隨球囊再塑形、支架輔助等載瘤動脈保護技術的興起,RRC用於評估囊狀動脈瘤栓塞程度和復發程度仍不過時。近年來血流導向裝置亦即密網支架的問世使顱內動脈瘤血管內治療的理念發生了裡程碑式的轉折,如果說從囊內栓塞到血管重建的轉折以普通支架為標誌,那麼從血管重建進一步到血流重構的轉折則以密網支架為標誌 [14]。對於彈簧圈囊內栓塞技術,術後隨訪的關注點在於動脈瘤是否復發;對於密網支架技術,術後隨訪的關注點在於動脈瘤血栓性閉塞的進度。顯然,專為評估囊內栓塞效果而設計的RRC就不太適合評估密網支架效應了。目前用於評估密網支架置入前後造影結果的分級系統有兩套,各有千秋,分述如下:
(1)O』Kelly-Marotta(OKM)分級系統[15]
包含兩個參數:動脈瘤內造影劑的充盈程度和滯留程度。充盈程度分4級:A-完全(>95%);B-部分(5-95%);C-瘤頸殘留(<5%);D-不充盈。滯留程度按瘤內造影劑消散時刻跟造影時相的關係分3級:1-無滯留(在動脈期內消散);2-中度滯留(在毛細血管期消散);3-顯著滯留(延續至靜脈期或更晚)。兩個參數生成十個級別:A1,A2,A3,B1,B2,B3,C1,C2,C3,D。前九級代表了密網支架置入前後造影劑在動脈瘤內的充盈程度和滯留程度的不同偶聯,第十級亦即D級指動脈瘤完全不顯影。
以下圖解摘自同一篇文獻[15],左側頸內動脈海綿竇段巨大動脈瘤,術前造影(圖A-C)顯示瘤內造影劑滯留至靜脈期(A3級)。置入一枚Pipeline密網支架後,造影(圖D-F)顯示瘤體部分顯影,其內造影劑滯留至靜脈期(B3級)。術後6個月CTA(圖H)示動脈瘤不顯影(相當於造影D級),CT(圖I)示動脈瘤佔位效應減輕:
OKM分級系統從血流動力學角度描述密網支架置入前後顱內動脈瘤的造影表現,其最大貢獻在於對造影結果的描述建立統一的標準和規範,以期未來引用於註冊登記、Meta分析和臨床試驗等各種密網支架相關研究。密網支架置入術後造影結果從A1到C3九個級別的漸進,理論上代表著動脈瘤癒合從難到易的趨勢,也就是說,術後瘤內造影劑的充盈越少,滯留越晚,預示動脈瘤越容易癒合,代表完全癒合的D級是終極目標;反之,術後瘤內造影劑充盈越多,循環越快,則預示著動脈瘤延遲癒合,甚至有復發變大或破裂的可能。但這只是直覺上的推測,OKM分級跟預後的具體關聯尚有待前瞻性研究的驗證。
(2)牛津神經血管和神經放射研究組(Oxford Neurovascular and Neuroradiology Research Unit,ONNRU)分級系統[16]
對密網支架置入術後造影結果的評估基於兩條各自獨立的軸線,軸線Ⅰ評估動脈瘤(包括囊狀動脈瘤和梭形動脈瘤)閉塞程度,分5級;軸線Ⅱ評估載瘤動脈狀態,分3級。
軸線Ⅰ:動脈瘤閉塞程度
囊狀動脈瘤
0 瘤內血流完全充盈;
1 瘤內造影劑充盈程度不低於原瘤體積的50%;
2 瘤內造影劑充盈程度低於原瘤體積的50%;
3 瘤頸殘留;
4 動脈瘤完全閉塞
梭形或包繞型動脈瘤
W:梭形腔最大寬度,=原瘤最大寬度+載瘤動脈直徑(即血流導向裝置直徑);
L:梭形腔最大長度,=原瘤最大長度;
FDw:血流導向裝置寬度(直徑),=載瘤動脈直徑;
W-FDw:=原瘤最大寬度
w:術後殘腔最大寬度;
w1,w2:血流導向裝置兩側殘腔各自的最大寬度;
w=w1+w2;
l:術後殘腔最大長度
0 瘤內血流完全充盈:
1 瘤內造影劑充盈程度>原瘤長度的50%,並>原瘤寬度的50%,即:l>50% L,並w>50%(W-FDw);
2 瘤內造影劑充盈程度<原瘤長度的50%,或<原瘤寬度的50%,即:l<50% L,或w<50%(W-FDw);
3 瘤內造影劑充盈程度<原瘤長度的50%,並<原瘤寬度的50%,即:l<50% L,並w<50%(W-FDw);
4 動脈瘤完全閉塞,即:l=0,並w=0
軸線Ⅱ:載瘤動脈狀態
a 載瘤動脈直徑無變化;
b 載瘤動脈狹窄;
c 載瘤動脈閉塞
以下示例來自同一文獻[16],均應用SILK血流導向裝置(Balt Extrusion, Montmorency, France)治療。
例1,頸內動脈海綿竇段囊狀動脈瘤(圖a);術後即刻造影顯示瘤內血流完全充盈,軸線Ⅰ-0級(圖b);術後3個月造影顯示瘤頸殘留,軸線Ⅰ-3級;載瘤動脈暢通,軸線Ⅱ-a級(圖c):
例2,仍為頸內動脈海綿竇段囊狀動脈瘤(圖a);術後即刻造影顯示瘤內造影劑充盈超過原瘤體積的50%,軸線Ⅰ-1級;載瘤動脈暢通,軸線Ⅱ-a級(圖b);術後3個月造影示瘤內造影劑充盈低於原瘤體積的50%,軸線Ⅰ-2級;載瘤動脈輕度狹窄,軸線Ⅱ-b級(圖c):
例3,還是頸內動脈海綿竇段囊狀動脈瘤(圖a);術後即刻造影顯示瘤內造影劑充盈低於原瘤體積的50%,軸線Ⅰ-2級;載瘤動脈暢通,軸線Ⅱ-a級(圖b);術後3個月造影示動脈瘤完全癒合,軸線Ⅰ-4級;載瘤動脈暢通,軸線Ⅱ-a級(圖c):
例4,椎動脈V4段梭形(夾層)動脈瘤(圖a);術後即刻造影顯示瘤內造影劑充盈>原瘤長度的50%,並>原瘤寬度的50%,軸線Ⅰ-1級;載瘤動脈暢通,軸線Ⅱ-a級(圖b);術後6個月造影示動脈瘤完全癒合,軸線Ⅰ-4級;載瘤動脈暢通,軸線Ⅱ-a級(圖c):
ONNRU分級系統原本是為特定血流導向裝置(SILK)的臨床登記研究而設計的,它把動脈瘤分成囊狀和梭形兩類,能夠敏感記錄動脈瘤進行性閉塞和載瘤動脈狀態的間隔性造影表現,並具備優良的觀察者間一致性。密網支架治療動脈瘤的機制是,密網支架置入後,動脈瘤腔內進行性血栓化,動脈瘤頸處新生內皮形成,最終完成動脈瘤的癒合;這個過程受動脈瘤大小、位置、密網支架孔率及患者血液狀態等多因素影響,可能持續數周不等。理論上血流導向所啟動的動脈瘤癒合的進程應該是單向的、不可逆的,不像單純彈簧圈填塞的動脈瘤可能存在復發傾向。但據另外一項關於SILK密網支架的多中心登記研究[17],一例密網支架術後部分閉塞的動脈瘤發生延遲性再通和破裂。所以,在真實世界中密網支架隨時間而演變的生物效應有無規律可循,尚需大規模隨訪資料給予答案。ONNRU系統特別是軸線Ⅰ的不同評級對於動脈瘤遠期癒合率或復發率有何不同預示也有待進一步探索。
OKM和ONNRU這兩套分級系統各有特色,前者融入了血流動力學因素,後者則按照動脈瘤形態和載瘤動脈狀態分門別類。介紹這兩套系統花費了不少篇幅,是因為它們確實設計得比較繁瑣,不像Raymond三分級法簡潔明了,其臨床實用性也就大打折扣。但了解它們必然有助於提升我們對密網支架生物效應的感性認識,也能為臨床上規劃隨訪和判斷預後提供依據。
3、顱內動脈瘤栓塞術後復發之我見
RRC針對的是囊狀動脈瘤囊內栓塞技術——目前主流的血管內治療模式,其優點是簡潔明快、一目了然,方便判斷預後(詳見後述),從而獲得廣泛臨床應用;但缺點也顯而易見,首先不適用於梭形動脈瘤,其次有時在造影上很難明確界定瘤體和瘤頸。OKM和ONNRU分級系統均針對的是顱內動脈瘤介入治療的新模式——血流導向技術。雖然目前認定的密網支架的適應症較窄,但隨著材料和技術的更新換代,密網支架顯示出越來越強大的活力,在可預期的未來大有奪彈簧圈主流地位之勢。跟名揚四海的RRC相比,OKM和ONNRU分級默默無聞,鮮為人知,最大原因就是這兩套系統服務於研究的本質和定位決定了其設計的相對面面俱到性,反而限制了臨床實用性。
那麼,設計一套專用於臨床評估顱內動脈瘤栓塞術後復發情況的分級系統,既適用於囊狀動脈瘤,也適用於梭形或夾層動脈瘤;既適用於傳統的囊內栓塞或載瘤動脈閉塞術式,也適用於新型血流導向術式;既簡明扼要,又涵蓋所有狀況,是不是殊為必要呢?模仿ONNRU分級系統,我設計了一套「顱內動脈瘤栓塞術後隨訪造影分級(Follow-up Angiographic Classification of intracranial aneurysms treated with Embolization, FACE)」系統,供大家參考、商榷、修訂:
關於動脈瘤狀態,Ⅰ級中的完全閉塞就不必解釋了,這是治療的終極目標。趨向閉塞主要指首次手術未能實現動脈瘤完全閉塞,多次隨訪造影發現動脈瘤殘腔進行性縮小。比如,普通支架輔助彈簧圈技術下殘留的犬耳狀瘤頸,或者單純密網支架覆蓋、未行彈簧圈囊內栓塞的動脈瘤,往往會以完全閉塞為最終結局。Ⅱ級原位復發,主要指動脈瘤栓塞術後殘腔未縮小,或彈簧圈壓縮引起瘤頸或瘤腔復發,但動脈瘤體的外在輪廓無明顯變化。Ⅲ級擴張式復發,指彈簧圈移位,瘤體擴張;或瘤腔變形,出現新的分葉。關於載瘤動脈狀態,僅關注載瘤動脈主幹狀態,未涉及動脈瘤邊支或載瘤動脈分支狀態,雖失之面面俱到,但收之刪繁就簡。無論是囊狀動脈瘤,還是梭形或夾層動脈瘤,栓塞治療的初心就是最終使之完全閉塞,所以什麼是復發?一言以蔽之,動脈瘤術後不閉塞就是復發。
例1,右側垂體上動脈瘤,2015年6月29日行EnterPrise支架(4.5-22)輔助彈簧圈栓塞,術後即刻造影結果RRC Ⅰ級;2017年7月11日複查造影示動脈瘤完全閉塞,載瘤動脈暢通,RRC Ⅰ級,FACEⅠa級:
例2,左側頸內動脈眼動脈段動脈瘤,2019年3月5日單純置入Pipeline密網支架(4.25-20),術後即刻造影見瘤內造影劑充盈大部,載瘤動脈暢通,ONNRU分級:軸線Ⅰ- 1級,軸線Ⅱ-a級;2019年12月27日複查造影示動脈瘤完全閉塞,支架遠心端載瘤動脈輕度狹窄(紅箭),ONNRU分級:軸線Ⅰ-4級,軸線Ⅱ-b級;FACEⅠb級:
例3,左側頸內動脈眼動脈段動脈瘤,2018年7月2日行EnterPrise支架(4.5-22)輔助彈簧圈栓塞,術後即刻造影結果RRC Ⅲ級;2019年2月16日複查造影示彈簧圈壓縮,殘腔變大,但動脈瘤體的外在輪廓無明顯增大,載瘤動脈暢通,RRC Ⅲ級,FACE Ⅱa級:
例4,左側椎動脈夾層動脈瘤,術前MRI示壁間血腫壓迫延髓;2017年5月5日行雙LVIS支架(4.5-30兩枚)套疊輔助彈簧圈栓塞,術後即刻造影顯示瘤腔內仍有少量造影劑滲入(紅箭頭);2017年8月21日複查造影示彈簧圈未見明顯壓縮或移位,但瘤體出現新的分葉(紅箭),載瘤動脈暢通,FACE Ⅲa級。鑑於有兩層LVIS小網孔支架保駕,且隨訪時間僅三個多月,故當時的規劃是保守觀察,但該患者黃鶴一去不復返。2020年2月22日電話隨訪,患者正常生活,無任何症狀,推測夾層是否已癒合?囑疫情過後複查MRI和造影。
例5,左側椎動脈V4段夾層動脈瘤,反覆復發,自2013年底至2015年底先後行3次介入治療,共置入7枚支架(5枚EnterPrise,2枚LVIS),並彈簧圈填塞瘤腔,當年國內還沒有密網支架;2015年11月16日最後一次複查造影仍顯示瘤腔開放,彈簧圈陷入夾層血栓內,載瘤動脈暢通;MRI示瘤體佔位進行性擴張;FACE Ⅲa級。2017年9月死於腦幹壓迫。
例6,右側大腦中動脈分叉後上幹血泡樣動脈瘤,2011年12月17日行雙Solitaire支架結合彈簧圈治療;後因頭痛於2012年7月24日複查造影,示瘤腔擴張、彈簧圈移位、載瘤動脈暢通,FACE Ⅲa級;2012年8月5日突發動脈瘤破裂、腦疝死亡。
例7,因蛛網膜下腔出血發現左後交通動脈瘤,於2010年7月24日行球囊輔助栓塞(圖A,B),RRC Ⅰ級。半年後DSA複查發現復發,再次給予Solitaire支架輔助栓塞(圖略)。2019年4月2日因頭痛發現左側丘腦血腫(C)。2019年4月12日複查DSA示左後交通動脈瘤再次復發,彈簧圈移位,RRC Ⅲ級,FACE Ⅲa級(圖D,E);隨之行Pipeline密網支架結合彈簧圈治療(圖F),術後左頸內動脈造影示動脈瘤近全閉塞,RRC Ⅱ級(圖G,H)。2019年11月7日複查DSA示左後交通動脈瘤仍然復發,形成新的分葉,RRC Ⅲ級,FACE Ⅲa級(圖I,視頻)。囑停用抗血小板藥物,繼續嚴密隨訪。該動脈瘤從最初不過7 mm直徑的小巧玲瓏,九年時光歷經三次栓塞,仍一步步復發成如今連密網支架都扼制不住的龐然大物,令人圓瞠目、長太息!
RRC、OKM和ONNRU三套分級的設計目的均是為了評估栓塞結果和判斷預後,與之不同,FACE系統的設計目的是為了指導下一步治療。就動脈瘤狀態而言,Ⅱ級可能已經具備再手術的指徵了,至少嚴密觀察、終生隨訪,如果殘腔進行性擴大,甚至有向Ⅲ級發展的趨勢,那就到了痛下決心的時刻了;Ⅲ級在隨訪時間超過半年到一年的情況下基本屬於明確的再手術指徵。就載瘤動脈狀態而言,如果狹窄或閉塞引發了腦灌注不足或腦梗塞,則可能需要血管成形或搭橋幹預。
二、顱內動脈瘤栓塞術後復發率是什麼水平?
要全面了解顱內動脈瘤栓塞術的歷史和現狀,單關注復發率一個指標難免陷入管中窺豹、盲人摸象之尬,你必須同時著眼於手術相關殘死率、術後破裂率、再治療率等多方面;而且,沒有對比就沒有傷害,開顱夾閉作為競標方案,你怎麼可能視而不見、避而不談呢?
以下表格引自2017年一篇文章[7],回顧了自上世紀九十年代以來未破裂顱內動脈瘤的手術治療概況(紅字部分是我添加或校訂的信息):
這張表格的數據給我們什麼印象呢?我重新總結一個表格就一目了然了:
從手術相關殘死率和術後出血率上講,栓塞組和開顱組旗鼓相當;然而,栓塞術後動脈瘤完全閉塞率最高不超80%,最低僅為可憐的17%;復發率和再治療率之高就更加觸目驚心、不忍卒讀。作為神經介入專科醫師,有沒有欲哭無淚之感?納入4060例患者的國際未破裂顱內動脈瘤研究(International Study of Unruptured Intracranial Aneuysms,ISUIA)[18, 19]給出的結論是,某些未破裂動脈瘤自然病程面臨的自發破裂的風險不見得高於積極手術帶來的風險。所以,未破裂動脈瘤的手術指徵務必慎重權衡、嚴格把握。
與未破裂動脈瘤相比,破裂性動脈瘤更吸引眼球。說到後者,就不能不提一項著名的臨床隨機研究——納入2143例患者的國際蛛網膜下腔出血動脈瘤試驗(International Subarachnoid Aneurysm Trial, ISAT)。ISAT協作組在2002年的柳葉刀雜誌上公布初步研究結果[20],栓塞組和開顱組患者術後1年的殘死率分別為23.7%(190/801)和30.6%(243/793);跟開顱組相比,栓塞組的絕對危險度降低6.9%,相對危險度降低22.6%。該結果的重磅推出將栓塞治療跟開顱治療的差距從望塵莫及一舉拉近到望其項背,大大提振了神經介入領域的信心。2015年柳葉刀雜誌又推出ISAT英國隊列1644位患者18年的隨訪結果[21],進一步肯定了栓塞組在降低殘死率方面的長期優勢。但是,不容忽視的是,在責任動脈瘤術後再出血率和再治療率方面,栓塞組均明顯高於開顱組。
更微創,更安全,更有效!是栓塞治療一路發展所始終秉承的目標,而這樣的目標不可能一蹴而就。說到史上最大規模的兩項顱內動脈瘤研究——ISUIA和ISAT,其中所有的手術治療均實施於上世紀九十年代,栓塞技術僅限於彈簧圈囊內栓塞,球囊再塑形和支架輔助等先進的載瘤動脈保護技術尚未發明。上述表格所陳列的文獻雖擁有近20年的時間跨度,但這些研究所涉及的栓塞技術仍然以彈簧圈囊內栓塞為主流,載瘤動脈保護技術的佔比並不高。所以,如果說這些大小研究所體現的栓塞效果差強人意,那麼不要沮喪,不要遲疑,因為栓塞治療的高光時刻在後面!
俱往矣!現如今,栓塞治療春風得意馬蹄疾,終能跟開顱治療並駕齊驅,材料學的進展正是催發栓塞水平突飛猛進的動力。栓塞治療的成長史,三十年如一日,如果說頭十年的裡程碑是Guglielmi電解脫彈簧圈,那麼中間十年的轉折點就是Neuroform支架,而最近十年的接力棒則是Pipeline血流導向裝置[22]。
單純彈簧圈囊內栓塞術適應症較窄,面對寬頸動脈瘤束手無策,且伴隨的高復發率飽受詬病,以NeuroForm支架為先驅的支架輔助技術應運而生。Aguilar-Salinas等[8]最近報導了應用支架輔助彈簧圈技術栓塞未破裂寬頸顱內動脈瘤的單中心經驗,支架類型包括Enterprise(Cordis Neurovascular, Miami, FL)、Neuroform(Stryker Neurovascular, Fremont, CA)、Liberty(Penumbra, Alameda, CA)和LVIS Jr(MicroVention, Tustin, CA)4種。術後即刻造影示動脈瘤完全閉塞率29%,近全閉塞率66.1%,部分閉塞率4.8%;圍手術期併發症發生率3.3%;隨訪時間中位數為21個月,動脈瘤完全閉塞率上升到73.5%,支架內嚴重狹窄率1%,動脈瘤復發率(RRC相對性定義)6.6%,再治療率7.8%。
Lee等[12]稍早報導的單中心經驗針對小於10 mm的中小型未破裂動脈瘤,使用支架類型包括Enterprise、Neuroform和LVIS 3種。術後6個月動脈瘤復發率(RRC絕對性定義)15.6%,其中輕度復發率10.8%,顯著復發率僅4.8%;術後6個月未復發的動脈瘤繼續隨訪,平均隨訪時間26.1個月,復發率4.5%,其中輕度復發率1.1%,顯著復發率3.4%。
關於破裂性寬頸動脈瘤的支架輔助彈簧圈栓塞,我團隊曾經報導過218個連續性病例的經驗[23](文中表述為「單中心經驗」,實際為「單術者多中心經驗」),使用支架類型包括Enterprise、Solitaire AB(EV3 Neurovascular, Irvine, CA)和LVIS 3種。術後即刻造影示動脈瘤完全閉塞率83.5%,近全閉塞率16.5%;手術相關神經系統併發症發生率15.1%,致殘率4.1%,致死率1.8%;178例患者術後7-50個月獲造影隨訪,動脈瘤完全閉塞率88.8%,近全閉塞率11.2%,復發率按RRC相對性定義為0,按絕對性定義為11.2%(均為輕度復發)。該論文投稿後一度受到質疑,審稿人認為動脈瘤完全閉塞率之高實屬「incredible」,但架不住每一例患者的臨床資料都齊全,烈火真金經得起考驗。
有兩篇代表性文獻涉及用和不用支架兩種栓塞方式的對比,包括一篇單中心報告[24]和一篇Meta分析[25],結果詳見下表:
這兩篇文獻的結論基本一致,就是對於顱內囊狀動脈瘤的栓塞,跟不用支架輔助相比,支架輔助彈簧圈技術能夠顯著降低動脈瘤復發率,但伴隨更高的致死性併發症風險。當然,支架組和非支架組患者的基線信息不一致,特別是支架組動脈瘤普遍具有更寬的直徑和瘤頸,這種更棘手的解剖因素決定了支架不可或缺的地位。大家是否注意到了表格最後一行的數據?對於直徑≥10 mm的動脈瘤,支架輔助彈簧圈栓塞的復發率仍然高達32.6%,意不意外?受不受傷?這就是血流導向裝置亦即密網支架橫空出世的理由!
2011年Pipeline栓塞裝置(Medtronic Neurovascular, Irvine, California, USA)成為首款通過美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)認證的血流導向裝置,獲準應用於成人頸內動脈巖骨段到垂體上動脈段的大和巨大寬頸動脈瘤。此後,其它品牌的血流導向裝置也陸續上市,包括Surpass(Stryker Neurovascular, Freemont, California, USA);SILK和SILK Baby(Balt Extrusion, Montmorency, France);FRED和FRED Jr(MicroVention/Terumo, Tustin, California, USA);p48和p64(Phenox, Bochum, Germany);Tubridge(MicroPort Medical, Shanghai, China)。醫生裡面總是不乏第一個吃螃蟹的勇士,血流導向裝置的超適應症應用愈益廣泛,波及常規彈簧圈難以解決的各種複雜顱內動脈瘤,包括中小型、遠端、夾層、復發性、後循環動脈瘤以及含血泡樣動脈瘤在內的破裂性動脈瘤[22, 26]。以下表格摘自最近發表的一篇綜述[26],總結了未破裂顱內動脈瘤血流導向治療的9項臨床試驗的概況:
基於PUFS試驗的病例納入標準,Pipeline的標準適應症被設定為:成人(≥22歲)頸內動脈巖骨段到垂體上動脈開口近端的大和巨大寬頸動脈瘤(長徑≥10 mm,頸寬≥4 mm)。後續基於PREMIER的結果,FDA於2019年批准了Pipeline的擴展適應症:動脈瘤的部位延伸到頸內動脈末端和椎動脈V4段,大小延伸到≤12 mm。另外7項臨床試驗中,澳大利亞註冊研究(2015)和SAFE研究(2019)主要針對中小型動脈瘤,餘5項研究納入的病例均以前循環大動脈瘤為主,也包括少量後循環動脈瘤。總體結果相當振奮人心:6個月以上的隨訪造影顯示動脈瘤完全閉塞率基本超過70%。別忘了,血流導向裝置還具備一個彈簧圈所無法企及的先天優勢,那就是癒合效應的時間依賴性,換言之,假以時日,血流導向裝置會拿到更高的成績。血流導向裝置的初心和使命本是致力於解決大型動脈瘤栓塞術後復發率高的難題,而今看來,血流導向裝置不僅出色而且超額完成了原計劃,它的觸手已經延伸到更廣的適應症範圍。
有必要複習一下經典的PUFS試驗的結果[27-29]。該試驗納入107個標準適應症動脈瘤,其中巨大動脈瘤(≥25 mm)佔20.4%,置入1枚或多枚Pipeline密網支架治療,動脈瘤完全閉塞率在術後半年、1年、3年和5年分別為73.6%、86.8%、93.4%和95.2%;再治療率5.7%;術後半年內手術相關殘死率5.6%,術後半年至5年的隨訪期間無嚴重的延遲性支架相關卒中事件發生。應該說,Pipeline血流導向裝置的優異表現使得大動脈瘤栓塞術後高復發率的難題迎刃而解,使得我們神經介入醫生一貫以來面對大動脈瘤油然而生的本領恐慌煙消雲散。
PARAT研究作為壓軸戲是時候隆重推出了[30],這項研究到底有多重要?那是相當相當重要!相當重要的一個原因,它是目前為止血流導向相關研究中唯一的RCT設計,傲視群雄;相當重要的另一個原因,它推出的Tubridge品牌是我國第一款自主研發、生產的血流導向裝置,國貨當自強!研究納入144例大或巨大顱內寬頸動脈瘤,平均直徑18 mm,前循環動脈瘤佔比94.4%。實驗組(Tubridge支架組)82例,對照組(Enterprise支架輔助彈簧圈組)62例,兩組術後6個月影像學隨訪動脈瘤完全閉塞率分別為75%和25%,有統計學顯著性差異;術後1年內殘死率分別為17%和15%,死亡率分別為5%和3%,無統計學顯著性差異。從半年的短期隨訪結果看,後生Tubridge對大或巨大動脈瘤的癒合效應完全能媲美前輩Pipeline。
關於顱內動脈瘤栓塞術後復發,洋洋灑灑頗費筆墨,言猶未盡。顱內動脈瘤的介入治療史,既是介入治療對安全的追求史,更是介入治療跟復發的鬥爭史。Guglielmi電解脫彈簧圈開闢的顱內動脈瘤介入新時代,從一開始就貼著微創和安全的標籤,但復發率高的短板始終如影隨形。此後三十年,材料和技術的進展帶來的安全係數的提高不過是循序漸進的量變,而帶來的復發率的降低則經歷了兩次脫胎換骨的質變,先後歸功於普通支架和密網支架的誕生。
隨著材料學的更新換代和適應症的日益開發,血流導向裝置能否成為所有顱內動脈瘤的終極殺器呢?介入治療能否借血流導向理念的春風,寶馬雕弓絕塵而去,甩開顱治療幾條街呢?且拭目以待!
三、顱內動脈瘤栓塞術後復發經再次栓塞治療後的再復發率是什麼水平?
特彆拗口的問題,卻是術者無法迴避也是患者心心念念的問題,而問題的答案是悲觀的。專門針對該問題的一項近年的大宗病例研究來自韓國[13],回顧2008年1月至2016年1月單中心介入治療的3339個顱內動脈瘤的臨床資料,從中選取栓塞術後復發二次栓塞且隨訪資料完整的囊狀動脈瘤。129例患者133個復發性動脈瘤入選,二次栓塞術後6個月再復發率按RRC絕對性定義為35.3%(47個),輕度復發17個(12.8%),顯著復發30個(22.6%);二次栓塞術後6個月未復發且繼續隨訪至1年以上者有76個動脈瘤,延遲性再復發率為23.7%(18個),輕度復發14個(18.4),顯著復發4個(5.3%)。
由上可見,復發性顱內動脈瘤經再次栓塞治療後的再復發率很高,短期(二次栓塞術後半年)再復發率超過三分之一,長期累積再復發率高達半數。該組數據來自2008年以後的手術,但似乎並無法代表顱內動脈瘤介入治療白銀時代(普通支架時代)的水平,因為支架使用率僅為15.8%,這個佔比對於復發性動脈瘤來講顯然保守了。無論如何,首次栓塞的質量非常重要,栓塞術後一旦復發,再栓塞的效果就很難保證。所以古代衙門的殺威棒是有道理的,犯人一進宮若淫威不滅,則二進宮也很難改造好,往後很可能就是屢教不改的慣犯。
四、既往診斷顱內動脈瘤的患者未來新發動脈瘤的風險有多大?
新發和復發是兩碼事,此處扯「新發」有跑題之嫌,但跑得不遠,因為幾乎所有患者術後必發「兩連問」,先問「原處還會復發嗎?」,接著必問「別處還會再長嗎?」,患者當然期望得到否定的答案,但術者的回答肯定要遵循科學,什麼是科學?科學沒有絕對,只有相對;沒有包票,只有概率。關於第一問,前面已經分析得夠透徹了,具體到個案需要個體化評估;關於第二問,最近一項薈萃分析[31]給出了比較權威的答案。分析納入35項研究共計14968例動脈瘤患者的影像隨訪資料,在平均8.3年的隨訪期間新生動脈瘤的整體發病率為2%,預估每個患者的年發病率為0.3%。其中8項研究表明,11.2%的新生動脈瘤發現於隨訪5年內,餘者(88.8%)發現於隨訪5年以上。新生動脈瘤從發現到破裂的時隔平均為10年。新生動脈瘤的危險因素包括小於50歲、女性、高血壓、家族史、吸菸史等[11, 31]。可見,新生動脈瘤的年發病率不高,但對於有危險因素的患者,每隔3-5年的終生隨訪可能是必要的。
五、顱內動脈瘤栓塞術後如何隨訪?
1、隨訪手段
韓國同行更喜歡首選TOF-MRA(Time-of-flight Magnetic Resonance Angiography)三維重建技術[9-13],其優勢是無創、不需靜脈注射強化劑,但缺點是彈簧圈形成的偽影可能會干擾判斷。下圖摘自韓國一篇文獻[12],人家的MRA可謂明察秋毫,但國內多數單位的MRA似乎做不到這麼清晰:
金屬栓塞物在CTA(Computed Tomography Angiography)下的偽影更甚,故CTA一般不用作動脈瘤栓塞術後的複查手段。動脈瘤越大,所需彈簧圈越多,則金屬偽影對CTA圖像質量的幹擾越重:
所以,數字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography,DSA)儘管屬於有創性檢查,但它仍然是顱內動脈瘤栓塞術後隨訪最精確的影像學手段,目前尚無法被MRA或CTA等無創性檢查所替代。
2、隨訪時間
關於顱內動脈瘤囊內彈簧圈栓塞後的癒合機制,Brinjikji等[32]基於分子生物學和組織病理學證據推斷,癒合是發生和完成於栓塞術後頭幾個月的動態過程:第一個月瘤腔內發生活動性炎症和血栓形成;隨後幾個月瘤頸處新生內膜逐漸形成,最終將動脈瘤隔絕於載瘤動脈之外。瘤腔內彈簧圈壓縮、血栓機化不良、纖維蛋白降解以及瘤頸內皮化缺陷等因素均可能導致復發[11]。因此,顱內動脈瘤栓塞術後6個月進行影像學複查對於甄別早期復發和判斷遠期預後是非常必要的。
Raymond等[5]發現所有復發事件有46.9%發生在栓塞術後半年內;累積96.9%發生在栓塞術後3年內。Jeon等[33]報導栓塞術後6個月複查證實未復發的698個動脈瘤在後續隨訪中發現僅43個存在延遲性復發(6.2%),其中41個(95.3%)動脈瘤的延遲性復發發現於術後2年內,其它2個(4.7%)發現於術後3年時。Yeon等[11]則對栓塞術後3年未復發的動脈瘤(299例患者339個動脈瘤)進一步延長隨訪期至術後平均74.3個月,發現僅有5個動脈瘤(1.5%)發生延遲性復發;換言之,栓塞術後3年未復發的動脈瘤,再往後基本上(98.5%)也就不會復發了。漫長無度的密切隨訪必然導致成本效益比的無謂提高和患者無休止的焦慮,而上述回顧性研究的結果終於給我們帶來了盼頭,如果非要給術後密切隨訪加上一個期限,醫生希望是——3年。
3、個人習慣
術後半年、1-2年和3-4年常規複查3次DSA。如果動脈瘤栓塞術後即刻結果達到完全閉塞(RRC Ⅰ級),或屬於密網支架術後,則頭兩次複查可以合併為1次,在術後1年進行。如果術後3年內復發,重者再手術,輕者終生密切隨訪。如果術後3年未復發,鑑於未來仍有小概率復發或新發的潛在風險,個人還是建議終生隨訪,可每隔3-5年複查MRA。
六、如何降低顱內動脈瘤栓塞術後復發率?
要解答這個問題,首先需要了解顱內動脈瘤栓塞術後復發的影響因素,我想從患者因素和術者因素兩方面闡述:
1、患者因素
(1)動脈瘤大小
動脈瘤越大,栓塞術後復發率越高[7, 9, 10]。前面曾以表格形式展示過Piotin等[24]一項單中心回顧性研究的結果,在直徑<10 mm的動脈瘤,單純彈簧圈栓塞和支架輔助彈簧圈栓塞兩組的復發率分別為28.8%和2.9%;而在直徑≥10 mm的動脈瘤,兩組復發率分別飆升至55.1%和32.6%。
Choi等[9]在一項大宗病例的回顧性研究中分析顱內囊狀動脈瘤栓塞術後復發率和動脈瘤體積的相關性,得出500 mm3是決定栓塞效果的臨界值,動脈瘤體積超過這個值,栓塞效果就急轉直下。結果詳見下表:
表格中間這列數據(紅圈)來自我的換算,為什麼要把體積換算成直徑?因為幾乎所有人更習慣通過直徑而不是體積來感受動脈瘤的大小。如何換算?先了解囊狀動脈瘤體積的計算公式,我早在第一回書就介紹過,恰好該文獻裡有圖解,引用於此,一目了然:
假設動脈瘤為標準球形,則很容易由體積推算直徑:
可見,對於直徑超過1 cm的動脈瘤,傳統囊內栓塞技術無論是否使用普通支架輔助均伴隨難以接受的高復發率。
(2)動脈瘤的其它特徵
部位:有研究提出後循環動脈瘤[9]、胼周動脈瘤[7]容易復發。前者容易復發可以理解,因為術者在栓塞後循環動脈瘤時往往顧忌邊支事件而畏手畏腳;胼周動脈屬於遠心端動脈,口徑細,血流量小,其上的動脈瘤為什麼也容易復發呢?這個問題確實令人費解,我在臨床上也多次遭遇,難道胼周-胼緣動脈的分叉結構更薄弱?
臨床表現:Choi等[9]的多因素分析結果提示破裂史是動脈瘤栓塞術後復發的高危因素之一,也許跟破裂急性期更少應用支架有關?
形態學參數:諸多學者出於不同研究目的賦予動脈瘤若干形態學參數[34],這些參數可能跟動脈瘤的生長、破裂或復發各有不同程度的相關性,常用參數陳列如下:
S max,最大瘤寬;
N,瘤頸寬;
H,最大瘤高,瘤頸中點到瘤頂最大距離;
H max,最大垂直高,瘤頸到瘤頂的最大垂直距離;
AA,動脈瘤角;
VA,載瘤動脈角;
IA,流入角;
P,載瘤動脈直徑;
D,最大瘤深;
Dome to neck ratio,瘤寬瘤頸比,S max/N;
Neck to parent artery ratio,瘤頸載瘤動脈比,N/P;
Depth to neck ratio,瘤深瘤頸比,D/N;
Aspect ratio(AR),縱橫比(瘤垂直高瘤頸比),H max/N;
Size ratio(SR),比例(最大瘤高載瘤動脈直徑比),H/P
據一項關於眼動脈瘤栓塞術後復發情況的回顧性研究[34],術後6個月復發的危險因素包括N、AR、N/P;術後12個月復發的唯一危險因素為N。另一項更大宗病例的回顧性研究[9]提出N>4 mm是動脈瘤栓塞術後復發的危險因素之一。
血流動力學參數:大師兄楊新健課題組[35, 36]提出高壁切應力(Wall Shear Stress, WSS)和高血流速度跟動脈瘤栓塞術後復發相關:
(3)患者情況
「三高」(高血壓、高血脂、高血糖)、吸菸等因素可能促進動脈瘤的發生、生長和破裂,但統計學上似乎跟動脈瘤栓塞術後復發並無關聯[10, 12]。但患者控制基礎疾病、戒除不良生活習慣肯定是有益的。
2、術者因素
(1)改良Raymond-Roy分級(Modified Raymond-Roy Classification, MRRC)
前文提及的RRC因其簡單實用性為吾等周知。一般認為RRC Ⅰ和Ⅱ級是滿意或成功的栓塞,Ⅲ級因後期容易出現瘤腔復發擴大甚至破裂的轉歸而被判為姑息或失敗的栓塞。事實上,Ⅱ級真的算滿意嗎?Raymond等[1]發現栓塞術後即刻結果為Ⅱ級的16個動脈瘤在隨訪中僅有9個(56.3%)保持穩定,餘7個(43.8%)復發,5個(31.3%)需要再治療;Jeon等[37]發現栓塞術後6個月存在輕度復發(Ⅱ級)的動脈瘤在後續隨訪中有36.9%進展為顯著復發(Ⅲ級)。這正是我力主首次栓塞儘量達到RRC Ⅰ級的理由,而且即便達到了Ⅰ級也不能掉以輕心,仍需要至少3年的影像學隨訪。在RRC基礎上,Mascitelli等[38]提出MRRC的概念,如圖所示:
MRRC中的Ⅰ和Ⅱ級同改良前,分別代表完全閉塞和瘤頸殘留;但它把Ⅲ級的瘤體殘留劃分成兩類,Ⅲa指彈簧圈緊貼瘤壁,造影劑進入彈簧圈間隙;Ⅲb指彈簧圈和瘤壁有縫隙,造影劑沿縫隙進入瘤腔;少見情況下,瘤頸似乎已被彈簧圈完全封閉,但瘤腔遠心端形成頑固顯影的分區,亦屬於Ⅲb。Mascitelli等[38]回顧2003年至2014年經介入治療的424例患者499個顱內動脈瘤的單中心資料,排除梭形、復發性和血流導向裝置治療的動脈瘤後,共計370例患者390個動脈瘤納入分析。241個動脈瘤(61.79%)予單純彈簧圈囊內栓塞術,39個(10.00%)予球囊再塑形輔助栓塞,110個(28.21%)予支架輔助栓塞。造影隨訪發現,栓塞術後即刻結果為Ⅲa級的動脈瘤跟Ⅲb級相比日後更容易改善為Ⅰ或Ⅱ級,二者向好的比例分別為83.34%和14.89%;或者說,栓塞術後即刻結果為Ⅲa級和Ⅲb級的動脈瘤日後不癒合的比例分別為16.67%和85.11%。甚至Ⅲa級跟Ⅱ級相比日後改善為Ⅰ級的比例也更高,二者分別為52.78%和16.90%。在再治療率上,Ⅲa級和Ⅲb級分別為6.54%和33.87%;在術後破裂率上,二者分別為0.00%和3.23%。這個發現提醒我們,Ⅲ級裡面的a和b兩種表現形式是截然不同質的,其預後大相逕庭,Ⅲb級的栓塞結局應該極力避免。有圖有真相:
(2)栓塞體積比(Packing Attenuation,PA)
PA這個概念我早在第一回書中就提過,指彈簧圈總體積跟動脈瘤體積的比值。理論上PA值跟動脈瘤栓塞術後復發率呈反比,即PA值越高,復發率越低。但彈簧圈作為固體栓塞物環環相扣構成的鑄型必然存在蜂窩狀間隙,也就是說PA值永遠不可能達到100%。就目前彈簧圈的材質和工藝來講,PA值達到30%就屬於緻密填塞了,其餘70%的空間是靠機械致栓來彌補的。但在臨床實踐中,到底PA值達到多大才能最大限度降低復發率,不同研究在結果上有一定分歧。Choi等[9]的多因素分析結果表明PA<35%是動脈瘤栓塞術後復發的危險因素。冷冰等[39]提出PA<20%將伴隨較高的復發率。據Sluzewski等[40]報導,動脈瘤體積<600 mm3(相當於直徑<11 mm)時PA≥24%,或動脈瘤體積<200 mm3(相當於直徑<7 mm)時PA>20%,預示動脈瘤栓塞術後不會復發。Lee等[12]回顧性分析支架輔助彈簧圈栓塞的中小型動脈瘤(<10 mm)的資料,發現PA≤30%在單因素分析中是復發的有統計學意義的危險因素,但代入Losgistic回歸分析則失去顯著性。
(3)支架
普通支架和密網支架抵抗動脈瘤復發的光榮事跡已經耳熟能詳了。普通支架輔助彈簧圈技術講究一招斃敵,斬草除根,不留後患;密網支架技術如同化骨綿掌,脫身白刃裡,殺敵無形中。但不科學的輿論導向使很多患者對支架有牴觸情緒,其實從動脈瘤介入治療的長期預後看,支架提供的正能量要遠大於其潛在的弊端,所以個人支持在安全前提下放寬而不是限制各種支架包括密網支架的適應症。
普通支架材質雷同,均為鎳鈦合金,此不足為奇。然則不同品牌工藝各異,有開環、閉環之分,編織、雕刻之別,新手常常一頭霧水、眼花繚亂。其實就是一層窗戶紙,一捅就破,不信請看下表,是不是一目了然?
Lee等[12]應用Enterprise、NeuroForm和LVIS三種支架輔助栓塞中小型動脈瘤(<10 mm),三組術後6個月復發率分別為18.2%、29.6%和6.5%,在降低復發率方面LVIS支架明顯佔優,因其能提供更高的金屬覆蓋率。蘿蔔白菜,各有所愛,不同術者在支架選擇上會有不同偏好,我更垂青LVIS。從本人主刀的LVIS支架輔助彈簧圈栓塞的動脈瘤案例中隨意挑出7例,請大家欣賞術後瘤頸切線位投照的蒙片,彈簧圈在瘤頸處的馬鞍狀切跡標誌著RRC Ⅰ級的最高境界和載瘤動脈的完美重塑,對此,我的經典臺詞是:「小樣兒,還想復發?」
(4)隨訪期
前文提及Raymond等[5]發現所有復發事件接近半數發生在栓塞術後半年內;與之不同的是,Choi等[9]發現所有復發事件僅13.5%發生於術後6個月隨訪時,餘86.5%發生於更遠期的隨訪,多因素分析表明隨訪期>6個月是動脈瘤栓塞術後復發的危險因素之一。因此,掌握真實的復發率需要足夠的隨訪期。
復發相關的患者因素和術者因素既已瞭然於胸,如何降低復發率的跨世紀之問也就迎刃而解。我們改變不了患者因素,卻能做主術者因素。千方百計使囊內栓塞結果達到MRRC Ⅰ級,充分利用多微管、球囊以及支架等輔助技術提高PA恰恰是根本;即使因種種原因無法達到Ⅰ級,也儘量通過控制彈簧圈的分布規避Ⅲb級;任何時候包括破裂急性期,都不排斥、不吝嗇支架的使用;對於大和巨大動脈瘤,密網支架可能是當仁不讓的首選方案:
卓別林曾說:「時間是偉大的作者,她能寫出未來的結局」,動脈瘤的結局是由足夠長久的隨訪來證明的,願每一位術者不懈的努力都會榮膺時間不凡的回報。
七、如何處理復發性動脈瘤?
復發性動脈瘤分三種情況:
1、最近一次手術為單純彈簧圈囊內栓塞,這是最容易處理的一種情況。如果屬於FACE Ⅱ級復發,則再次栓塞時建議常規使用支架,即使復發的瘤頸是窄頸。有研究表明[41],支架置入加彈簧圈緻密填塞是降低復發性動脈瘤再復發率的雙保險。個人理解,復發性動脈瘤瘤頸處存在類似「橡膠疲勞(Fatigue of rubber)」現象,支架作為剛性內襯有助於強化瘤頸修復。由於先前填入的彈簧圈的幹擾,復發性瘤腔的真實空間往往難以判斷,我們可以根據減影下殘腔的大小結合透視下彈簧圈的密度,相對保守選擇適當規格的彈簧圈投石問路,再根據輸送阻力的手感調整後續彈簧圈的規格。對於殘腔超過1 cm或FACE Ⅲ級復發的情況,密網支架首當其衝。
2、最近一次手術為普通支架輔助彈簧圈栓塞,處理起來就棘手了。微導管穿越支架網眼超選殘腔必然存在操作上的困難,如果先前使用的支架是網眼較大的雕刻支架,可能還有相當的成功率;如果是編織支架,則難上加難。密網支架作為候補能否力挽狂瀾並無把握,因為先前的支架可能會干擾密網支架貼壁,影響動脈瘤癒合[42]。
3、最近一次手術為密網支架置入,密網支架術後遠期動脈瘤不癒合甚至繼續擴張的情況很少發生,一旦發生首先要找原因。最常見的原因是先前置入的密網支架貼壁不良,則需要支架內球囊後擴確保支架貼壁。另一原因是一枚密網支架不足以實現動脈瘤癒合,那就再來一枚。
最後,對於嚴重複發或反覆復發的動脈瘤,倘載瘤動脈重建已成奢望,則需要考慮載瘤動脈閉塞或搭橋的可行性了。
參考文獻
張文宏教授語:「方案並不是停留在紙上,方案應該寫在病人身上。」操千曲而後曉聲,觀千劍而後識器,本回書純屬紙上談兵,下回書轉入沙場實戰。