1、日本軍方發現了一個不明生物入侵，便派遣特種兵去消滅，但特種兵們並未能消滅這個生物，這是一個怪物。有名的椚丘中學迎來了新的開學季，三年級E班是這個精英學校最落後的班，時常受到老師們的嘲笑。
2、一天，防衛省的鳥間先生帶來了一個怪物，這個怪物已經破壞了月球接下來要破壞地球了。但是他卻想來椚丘中學教書，他成為了三年E班的班主任。鳥間先生希望學生們能殺掉怪物，並給他們帶來了武器，殺掉怪物可以得到100億元的獎賞。學生們紛紛加入暗殺隊伍，連社會上的專業殺手比琪老師都來到學校加入暗殺隊伍。
3、鳥間先生開始給學生們訓練暗殺怪物的方法。班上的寺坂同學利用潮田渚同學綁著炸彈去暗殺怪物，但是也沒成功。怪物對於寺坂利用同學的行為非常惱火，警告他們不許再用這種方法。班上的人不知道老師的名字便有人提議叫怪物為殺老師。
4、班上的學生們做了一個陷阱將殺老師套住了，但是依舊沒有能殺掉他。這時候一個叫做赤羽業的學生來到E班。赤羽業是優等生，因為闖禍打架才被送到這個班級。他來到這裡也是要暗殺殺老師的。他開始用各種方式展開暗殺，但都被殺老師一一化解。
5、赤羽業問殺老師，是不是可以拼命保護自己的學生，殺老師說當然是。赤羽業跳下懸崖，他想趁著殺老師來救他的時候殺掉他。他想起以前因為要保護E班的學生而打傷A班的學生，被從前的老師斥責的情景。殺老師救了赤羽業，當然，自己也沒有被殺掉。
6、軍方為了殺死怪物，派遣了一個機器人學生來到E班，大家叫它固定炮臺同學。這個機器人在班級上經常用槍射殺老師，但一次都沒成功，每次都把教室搞的一團糟，同學們很反感，就把機器人給捆起來了。
7、殺老師讓機器人和同學們搞好關係，並給了它一份所有同學的資料。第二天這個機器人便變得友好起來。茅野楓同學給她起名叫做小律。班上又來了一名學生叫做堀部營，這是一個怪人，他也是來暗殺殺老師的，並相約放學後與殺老師決鬥。
8、堀部營和殺老師一樣有觸手，他很快將殺老師逼入了絕境，但是殺老師是用軍方為暗殺他打造的匕首打贏了堀部營。殺老師的腦海中也出現了很多以前的回憶，堀部營被他的父親帶走了，他似乎與殺老師有著某種關係。
9、潮田渚和同學們問殺老師為什麼要來這裡教書，殺老師告訴他這是他與別人的一個約定。如果想知道為什麼就必須要殺死自己。為了增加暗殺機率，殺老師讓同學們在周末住到學校中來，進行暗殺集訓，順便幫學生們補習功課。
10、晚上，女生們在宿舍裡聽比琪老師講戀愛的故事，沒想到殺老師扮成女生混了進來，女生們纏著殺老師講他的戀愛故事，殺老師只好逃走了，女生們在追趕殺老師的時候居然發現一群男生在偷看女生洗澡。被發現後男生們一鬨而散，只留下了老實的潮田渚。
11、班上來了一名叫做鷹岡明的體育老師，這個老師表面很和氣其實是個危險人物。他是鳥間先生的戰友，控制欲很強。神崎同學因為不服從命令而被打，鳥間先生則出來解圍，殺老師則讓兩個人進行一場較量，一決勝負。
12、鳥間先生讓潮田渚去與鷹岡明決鬥，只要碰到他就算贏。潮田渚拿著匕首走進鷹岡明，他突然微笑起來讓鷹岡明大意了，匕首抵在鷹岡明的脖子上。潮田渚贏了，他請鷹岡明離開這裡，這裡不需要他。鳥間和殺老師都看得出來潮田渚有做暗殺者的潛力。
13、上課期間，奧田同學調製了毒藥給殺老師來喝，但是殺老師喝掉後沒有什麼用，他要教奧田調製更厲害的毒藥。E班的學生對自己的人生沒抱什麼希望也不喜歡學習，殺老師則召集他們告訴他們學習的重要性，讓他們建立信心。
14、為了鼓勵同學們努力學習，殺老師承諾在期末考試之中有多人拿到學科年級第一，就砍掉多少只觸手。這樣的話暗殺殺老師的機率就會大大增加，學生們為此開始拼命的學習。於是鳥間老師發現現在的學生們已經大變樣了。
15、期末考試成績出來了，整個班級中一共有六個人的各科成績排在全年級第一。所以殺老師要砍掉六隻觸手，儘管殺老師一直在轉移話題，但是學生們還是決定要在暑假召開暗殺大會，他們也開始積極為暗殺大會準備著。
16、在暗殺大會的前一天晚上，學生們在教室屋頂上看煙花，殺老師也過來了，他告訴同學們很期待明天的暗殺行動。第二天暗殺大會開始，學生們已經知道殺老師怕水，所以在打掉他六隻觸手後便用水來攻擊他。
17、殺老師啟動了保護功能，變成了一個用強力膜包裹的球，誰也無法傷害到他。學生們正在失望的時候忽然有很多人昏倒了。這時候鷹岡明帶人來到這裡，原來是他給學生們下了毒，要想換解藥必須要把變成球的殺老師給他，而且他還帶來了堀部營。
18、鳥間先生知道把殺老師給鷹岡明也不會輕易換到解藥，他便讓赤羽業和潮田渚帶著殺老師逃走了，而堀部營則一直在後面追趕，兩人跑到一個鐵架塔上，堀部營追來堵住了他們，他們根本打不過堀部營。
19、鐵塔上的幾個人僵持的時候下雨了，堀部營也是害怕水的，他開始變得虛弱，潮田渚趁這時候割掉了他頭上的觸手，殺老師邀請堀部營來E班上課，將來可以成為一名暗殺者。與此同時茅野楓被鷹岡明抓住了，潮田渚來救她，條件自然是讓他交出殺老師。
20、潮田渚給了鷹岡明一個假球，而這時候所有人都出現了，原來奧田同學研究出了解藥，學生們利用各種對付殺老師的機關抓住了鷹岡明一夥。他們將變成球的殺老師交給了軍方，軍方用一系列手段讓殺老師消失，消失前殺老師跟學生們道別，場面很是感人。
21、殺老師在電腦屏幕中消失了，軍方人員歡欣鼓舞，但學生們卻都哭了，而這時候殺老師又出現了，他沒有消失，學生們非常高興。第二個學期開始了，三年E班又變成了暗殺教室。殺老師原來是答應了這個班級從前的雪村老師的懇求來這裡教導學生，現在的他依然期待著學生們能殺死他。
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