杜立特航空襲東京之後，日本人認識到美軍依然具備攻擊日本本土的能力，遂決定繼續南下，攻擊可能成為美軍反擊跳板的澳大利亞。但是日軍沒有能力直接登陸澳大利亞，所以選擇切斷美國本土與澳大利亞之間的聯繫。佔領澳大利亞東部的圖拉吉和莫爾茲比港，派出了五航空戰隊的「翔鶴」號和「瑞鶴」號兩艘大型航母和負責掩護登陸部隊的輕型航空母艦「祥鳳」號。而美軍通過破譯日軍電碼，也大致知曉了日軍將會在南太平洋有大規模作戰，急忙讓手中僅有的兩艘可以出動的航母「列剋星敦」號和「約克城」號組成第17特混編隊，火速趕往南太平洋。
1941年5月4日，美軍空襲了日軍佔領的圖拉吉港，但是效果不大反而還暴露了自己的位置，讓自己喪失了情報優勢。得到消息的日軍認識到有美軍航空母艦，立刻開始向圖拉吉港方向搜索美軍航母。在茫茫大海上搜索航母編隊並不容易，當時也沒有預警機和對海搜索雷達，就靠航母放出去的艦載機偵察。搜索範圍和及時性都很有限，加上當時天氣不好，在接下來的整整一天內，美日雙方的航母編隊一度擦肩而過，但都沒有發現對方。
5月7日，美日雙方的偵察機才有所發現，雙方都認為是發現了對方的「航母編隊」，隨即各自集結起艦載機部隊撲過去。可到了之後發現都撲了個空：美軍發現的是掩護日軍登陸部隊的輕型航空母艦「祥鳳」號航母。而日軍發現的是前一天給美軍航母編隊加油的補給艦隊。當然雙方都不會就這麼白跑一趟，一通狂轟濫炸，美軍「尼奧肖」號油船和「西姆斯」號驅逐艦，日軍的「祥鳳」號航母都被擊沉。臨近傍晚，日軍湊出了一批具有夜戰能力的精銳戰鬥機，對美軍發起了一次「薄暮攻擊」。結果被美軍的對空搜索雷達提前發現，遭遇美軍艦載機的痛擊，日軍這批精銳戰鬥機損失近半。
5月8日，美日兩軍航母編隊開始正式對決，由於昨天已經大致知曉位置，所以早上雙方幾乎同時發現了對方，隨即拿出了渾身解數，派出大量艦載機進行攻擊。日軍「翔鶴」號航母遭到重創，而「瑞鶴」號則躲進了雲雨區。美軍「列剋星敦」號遭遇重創，「約克城」號吃了一發250KG炸彈。本來到此為止，美日倒也算平手，「列剋星敦」號雖遭重創，但是有賴於其基於戰巡的船體和人員及時搶救倒也問題不大，還打算繼續戰鬥。怎料燃油洩露被電火花點燃，燃起大火併發生大爆炸，美軍只能棄艦並進行雷擊處分。這也是美軍損失的第一艘大型航母。
珊瑚海海戰是人類歷史上第一次航空母艦之間的戰鬥，以後是的眼光來說，美日雙方的表現都不算太好，甚至可以算是一場「糊塗仗」。