北京大學官網9月29日公開發布《北大結構生物學與抗體研發團隊再度聯合中國醫科院動研所揭示新冠中和抗體功效和機制》，文章稱，近日，北京大學結構生物學與抗體研發團隊聯合中國醫科院動研所在《細胞》雜誌發文，揭示新冠中和抗體功效和機制。在前期篩選的可抑制新冠病毒的高活性抗體BD-368-2基礎上，團隊進一步發現BD-368-2與新冠病毒Spike三聚體的相互作用機制，並成功解析了二者形成複合體的高分辨冷凍電鏡結構，另外，該抗體與其他抗體形成的抗體「組合」還可應對新冠病毒突變體。
以下為全文：
自今年2月新冠疫情暴發以來，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）、北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）研究員們在主任謝曉亮院士的帶領下積極投入抗疫工作，發揮在單細胞基因組測序和高精確度檢測等方面的特長、用最新的技術努力尋找治療手段、改進診斷方法，在國家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的協調下，聯合多家單位為抗擊新冠病毒貢獻力量，歷時3個月，成功從新冠肺炎康復期患者血漿中篩選出多個高活性中和抗體，研究成果發表於《細胞》雜誌（「Cao Y etal., 「Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-ThroughputSingle-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells,」 Cell, DOI:10.1016/j.cell.2020.05.025.」）。 其中編號為BD-368-2的抗體表現突出，在假病毒實驗中的半抑制濃度（IC50）達到1.2 ng/mL（8pM）；在真病毒實驗中IC50達到15 ng/mL (100pM）。在中國醫學科學院醫學實驗動物研究所（中國醫科院動研所）秦川教授團隊的hACE2轉基因小鼠模型中，BD-368-2可完全抑制病毒感染，世界第一個完成了新冠抗體的動物模型評價。
此外，本工作還發現由VH3-53和VH3-66重鏈基因片段編碼的中和抗體在不同病人中高度富集，體現了一種在人群中針對新冠病毒 「反覆出現的」抗體響應（recurrent antibody response）。文章發表後，取得科研界廣泛認可。
為了進一步探尋了這些高活性中和抗體的分子機制，北大結構生物學團隊、抗體研發團隊與中國醫科院動研所再度合作，於2020年9月15日在《細胞》雜誌發表了新冠中和抗體機理研究最新進展：Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy。
論文截圖
結構生物學蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作研究了BD-368-2與新冠病毒Spike三聚體的相互作用機制，並成功解析了二者形成複合體的高分辨冷凍電鏡結構（圖一）。結果表明，由於獨特的結合表位，BD-368-2與Spike受體結合區域（receptor binding domain, RBD）的結合不受其空間位置影響。無論RBD處於「上」或「下」的狀態，BD-368-2均可與其發生很好的相互作用，從而徹底阻斷Spike三聚體與ACE2受體的結合。
圖一：BD-368-2與Spike三聚體形成複合體的高分辨冷凍電鏡結構
之後，通過與中國醫科院動研所秦川課題組合作，證明BD-368-2不僅在顯現輕症的hACE2轉基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒，還可以在表現新冠重症的成年倉鼠動物模型中顯著緩解肺炎症狀（圖二、圖三）。基於倉鼠模型，秦川課題組研究了抗體不同給藥窗口、不同劑量的治療效果，建立了給藥時間、給藥劑量與治療效果的關係，為BD-368-2的臨床研究打下基礎。
圖二：在重度感染倉鼠模型中BD-368-2在不同給藥窗口（預防，治療）有顯著中和功效
圖三：在重度感染倉鼠模型中低劑量BD-368-2顯示顯著中和功效
最後，謝曉亮課題組、蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作發現BD-368-2可以與VH3-53/VH3-66系列抗體同時結合RBD，並解析了多對此類抗體與RBD形成的三元複合體的晶體結構（圖四）。在與中國食品藥品檢定研究院王佑春、黃維金課題組合作進行的研究顯示，BD-368-2與BD-629（一個VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗體）形成的抗體組合可以有效地中和自然界中已經出現的、可以逃逸單一抗體治療的新冠病毒突變體。
圖四：BD-368-2、BD-629與RBD形成三元複合體的高分辨晶體結構
這些研究為進一步理解BD-368-2的活性機制、臨床應用以及針對產生「突變逃逸」的新冠病毒變種的治療奠定了重要基礎。
北京大學杜碩、曹雲龍、朱秦毓，中國醫學科學院醫學實驗動物研究所於品、戚菲菲為共同第一作者。謝曉亮、蘇曉東、肖俊宇、秦川為共同通訊作者。該工作受到北京市政府教委、科委和國家教育部、科技部等部門的大力支持。
來源：每日經濟新聞