今天（9月21日）是「世界阿爾茨海默病日」，今年的主題是「讓我們談談痴呆症」。
在當今世界，痴呆症對家庭的影響之廣泛不亞於癌症。對老齡化和低出生率的國家來說，更是處於該病大規模爆發的邊緣。有什麼辦法可以儘早延緩和預防嗎？
英國神經科學家約瑟夫·傑貝利長期致力於研究阿爾茨海默病，並進行了大量實地調研和訪談。在他撰寫的新書——《追尋記憶：與阿爾茨海默病抗爭》（中國科學技術出版社，2020年6月）第12章中，作者努力回答了腦力鍛鍊是否有助於對抗阿爾茨海默病這一很實際的問題。同時，他也向讀者描繪了一位日本醫生無私求索的歷程（詳見下文2）。
本書既有扣人心弦的科學研究故事，又有頭條新聞背後的驚人內幕。2018年2月17日，在接受美國哥倫比亞廣播公司採訪時，傑貝利博士表示：治療阿爾茨海默病的真正療法是倒推，是更早的診斷治療。此外他還向讀者分享了遠在冰島、印度等地的調研所帶來的啟發和洞見（文字稿詳見下文1，採訪視頻請點擊 https://mp.weixin.qq.com/s/xGaMY1jnsAYiBz2XIQTezg）。
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美國哥倫比亞廣播公司對傑貝利博士的採訪視頻來源，請點擊「觀看視頻」。
Q：是什麼促使你開展了個人的研究旅程？
A：我對阿爾茨海默病的興趣源自祖父的患病經歷。當我十幾歲的時候，他正在經歷阿爾茨海默病。像許多人一樣，我想知道究竟發生了什麼，這種疾病是什麼，在祖父身上發生了什麼，我們怎麼能阻止它，這就是我為什麼對這個領域產生了興趣。後來我決定寫這本書，向公眾提供一份我們在該領域研究的可評估性的報告，關於研究的歷史、達到目的的手段以及將來的走向。
Q：預計到2050年，阿爾茨海默病將取代癌症成為世界上第二大的致死原因，影響著全球數百萬人。那麼阿爾茨海默病和痴呆症（dementia）有什麼區別呢？
A：「痴呆症」描述了你在阿爾茨海默病患者身上看到的一系列症狀，如記憶喪失、方向感喪失、混淆、一般思維能力的問題。但阿爾茨海默病描述了痴呆症的潛在的疾病過程。因此就好比僅說一個人患痴呆症，就如同只說他患有癌症，而沒有確定他患有何種癌症。所以阿爾茨海默病只是一種類型的痴呆症，就像癌症有不同類型。
Q：你追溯了阿爾茨海默病的起源和歷史，你認為這些年來大眾對阿爾茨海默病的態度發生了多大變化？
A：變化巨大。書中包含的相關數據顯示，我們已基本從恐懼和冷漠轉變為理解和希望。當德國精神科醫師艾羅斯·阿爾茨海默博士在1906年描述這個疾病時，更多的是被同行忽略了。因為將大腦的生物表徵與行為表現聯繫起來的想法在當時是一個陌生概念，雖然現在已不是。因此過了很長時間，研究者才終於意識到這個問題。在60-70年代，阿爾茨海默病被一些超棒的精神科醫師重新發現，如匈牙利人馬丁·羅斯和英國顯微鏡學家麥可·基德。從那時起，人們對阿爾茨海默病的認識才得到真正覺醒，並開始理解它是一個疾病過程，是我們應當處以科學和理性對待的，就像認識癌症一樣。
Q：當你談到早期的科學預警時，你舉了一些人放錯鑰匙就驚慌失措的例子，然後你認為不應為這種行為大驚失色，而是要在記不起鑰匙是用來幹什麼時引起重視。
A：正是如此，忘記你的車鑰匙、你的眼鏡在哪裡是正常不過的。隨著年齡的增長，每個人每天都會忘記，你可能沒有用心記，或者可能有點累。而當你看到鑰匙和眼鏡，卻突然問自己「這些是什麼」，當這種疑惑出現時，才預示著一些更加險惡的東西，預示著你真的應當引起重視，應該去看醫生。
Q：而活動性的喪失也是一個早期跡象。
A：是的，方向性的喪失。去年一些出色的研究顯示，其實際上是最早期跡象之一，甚至可能發生在記憶喪失前，方向性的喪失可能是最早的跡象之一。
Q：你談到我們如何從恐懼走向希望。目前我們離技術的突破還有多遠？
A：最樂觀的估計，也是我這個天生樂觀者比較認同的，10到20年之間，我們至少會在一個有效的治療方法上取得突破，因為我們真正需要做的就是把發現病症的年齡往前推。阿爾茨海默病的療法實際上並不像很多人所想，真正的療法是倒推，是更早的診斷治療，如果我們能提早一年診斷治療，到2030年將減少900萬例。如果我們能提早5年，那全球4600萬阿爾茨海默病患者將減少一半。所以我們只需要把它推回去，改變疾病的進程，讓受害者永遠不經歷這些疾病的症狀。
Q：是啊，倒推意味著患者不再死於阿爾茨海默病。
A：是的，可以自然死亡。不會在最後幾年經歷這些毀滅性的過程。
Q：那倒推該如何實現？疫苗？修復？治療？是一種像治癒糖尿病患者一樣的慢性治療嗎？
A：是的，這將會日益成為必須性的儘早治療。我們知道阿爾茨海默病是一個長達數十年的疾病過程，實際上得10年甚至20年才能看到症狀，因此，現在科學家們正在尋找早期的標誌性跡象，例如脊髓液、血液，甚至是眼睛，並試圖在中年發現疾病，降低日後患病風險，以致完全轉移病程。
Q：為了研究你去了冰島、哥倫比亞和印度，具體做了什麼？
A：是的，為撰寫這本書我確實跑了挺遠。我從根本上意識到，作為一名科學家，真的應該不遺餘力。誰會料到冰島有一群人對阿爾茨海默病有基因免疫力，誰會料到印度有些農民社區，居民的生活方式可以保護他們免受阿爾茨海默病的影響，誰會想到有一些哥倫比亞患者早已研究阿爾茨海默病，揭示其病因。因此，我們確實需要擴大如何治癒該病的研究，因為這是一種比我們之前想像的更為複雜的疾病。這便是我作為一個科學家從中找尋的方法。我們應該廣泛搜尋。
Q：這是一本引人入勝的書——《追尋記憶：抗擊阿爾茨海默病》，謝謝加貝利博士的分享。
A：謝謝。
玩遊戲能延緩和預防老年痴呆嗎？
所有人都會欣賞和讚嘆有豐碩成果的研究。研究的艱辛在於當結果不明朗和原因不明確的時候，仍保持不懈的努力。
——《依然愛麗絲》(莉薩·吉諾瓦)
撰文 | Joseph Jebelli（約瑟夫·傑貝利）
翻譯 | 祁仲夏、曾輝
41歲的日本醫生川島隆太從2001年就開始研究視頻遊戲對大腦的影響。川島曾在瑞典卡羅林斯卡研究院進行過神經科學研究，現在就職於日本東北大學。他從一開始就認定功能性腦成像是他熱愛的行當。對他而言，能夠在屏幕上親眼看到思維活動轉換為大腦瞬間影像的變化，是一種難以抗拒的誘惑。功能性腦成像簡直就是一張活生生的大腦鏡像地圖，被觀察者對外界的各種反應都會像鏡子裡的影像一樣反映在大腦功能圖像中。兩年後，川島出版了一本滿是各種奇奇怪怪卡通人物的書，這些人物做出各種日常行為動作，人物旁邊則是對應的大腦功能成像圖。這本書裡還有簡單的心算、各種謎題回答和小測驗等。就像書中明確指出的那樣，這些內容旨在「幫助恢復大腦的活力，並將大腦功能提升到更高水平」。川島的夢想是將大腦健康保健變成一項「社會公益」事業。在2005年，可以說他實現了夢想。著名的日本任天堂遊戲公司發布了由他開發的視頻遊戲「腦力鍛鍊」，這款遊戲掀起了一股全球的遊戲熱潮。
我一直不太擅長川島這款著名的遊戲。當聽到宣傳說玩這些遊戲可以預防阿爾茨海默病，著實讓我有些驚訝。我覺得人們甚至都不會認同玩電子遊戲會有助健康，更別說什麼玩遊戲可以防病治病了。但不管你相信與否，在過去的十多年裡，日本各地數以千計的養老院一直用這些遊戲作為預防阿爾茨海默病的一種手段，這其實也是沒有辦法的辦法。
粗略看看日本人口統計數據就會知道其中的原因。現在日本這個東亞島國是全球人口老齡化最嚴重的國家，有近三分之一的人口年齡超過65歲，到2055年這個數字將達到40%。在這期間，因為有名的低出生率，日本人口預計將從1.27億降至9000萬。同時，日本正處於失智症大規模爆發的邊緣。鑑於如此嚴峻的形勢，日本衛生部部長曾發出呼籲，到2025年前要增加100萬外來護士和老年人護理人員。
話說回來，玩那遊戲真的對大腦管用嗎？川島認為的確有效果。「我相信無論是兒童還是老人，大腦都還是那個大腦。」他坐在我對面說道。此時我們就坐在日本北部仙臺市東北大學川島的辦公室裡。我對用電腦遊戲來治療阿爾茨海默病這個神奇的想法非常感興趣，感覺不能錯過和他面對面交流的機會。「我知道大腦功能會隨著衰老發生自然減退，但我認為通過『腦力鍛鍊』至少可以在一定程度使認知功能得以保持。」「會對阿爾茨海默病患者有效嗎？」我問道。「當然！」川島回答說，他對我問的這個問題幾乎感到驚訝。他告訴我，有超過3萬人在使用「腦力鍛鍊」這款遊戲，在養老院中的使用效果非常好。「事實上，人們常請我去那些養老院參觀。他們說遊戲帶來了令人難以置信的變化。我起初並不相信，感覺不像是真的，不過是隨便說說罷了。但後來我到了養老院才知道這是真的。一些患者以前除了睡覺什麼也不做，醒著的時候就坐在輪椅上，現在他們甚至能做些簡單的算術題了。」
我不由得被川島所打動。他身著一件黑色長西裝，整齊幹練，看上去比他62歲的實際年齡年輕20歲。川島態度平靜溫和，我很快就意識到平和的態度背後，是他絕對的自信。儘管他的遊戲發明引來很多質疑，一些同行甚至對他以「騙子」相稱。這些看法絲毫不能改變他的初衷。他並非試圖以遊戲治癒阿爾茨海默病，只是在嘗試新的方法，與眾不同的方法。這些方法或許真的會起作用，能輕微延緩患者病情惡化。
川島辦公室裡最吸引我的便是他的書架，書籍和任天堂DS遊戲各佔去約一半的空間。他還拿下來一部遊戲給我看。「這是任天堂的『注意力集中訓練』遊戲，超難。在日本，它也被稱為『魔鬼訓練』。」他還指給我看封面上的一張照片，一幅川島自己的頭像漫畫。「看，我成魔鬼啦！」他笑著大聲說道。
「確實，對已經患上失智症的人來說這有點太難了。我現在更感興趣的是如何預防失智症。你知道四五十歲之後，β-澱粉樣蛋白和tau蛋白就已經開始在腦中積累，所以我相信我們必須在40歲之前定期進行腦力鍛鍊。」
在與川島會面之前，我認真研究了一下所謂認知訓練的科學根據。一些研究者認為積極的影響來自霍桑效應 (Hawthorne effect) 或所謂的觀察者效應，即當人們知道自己在被別人觀察時，他們會發生行為改變。例如測試者在心中默念一些要求完成的題目可能會提高他們的測試得分，但這並不表明他們的認知能力在實際上有所改善。也有研究者認為在人的一生中，大腦始終具有可塑性，只不過是我們還沒有開發出合適的工具來研究日常活動對大腦的影響。
英國阿爾茨海默病協會在2009年9月資助了一項涉及13000多人的大規模實驗。這項實驗發現，認知訓練對50歲以下的人沒有任何明顯作用，但對60歲以上的人而言，六個月內每天進行五次10分鐘左右的訓練會對他們完成日常活動有所幫助。這些日常活動包括購物，記住要做的事情，管理家庭財務等。研究人員聲稱，這樣的改善效果可以持續長達5年。對於70多歲的人類大腦來講，這個實驗顯示，認知訓練可以增進在前額葉皮質的血流量，加強大腦兩半球之間的神經連接。額葉皮質這個區域與人類思維聯繫緊密，甚至被有的研究者稱為「孕育人類文明的器官」。認知訓練真能預防阿爾茨海默病嗎？目前的答案是我們還不清楚。一些研究表明它可能有作用。例如，美國的一個研究小組花了五年的時間對700名年齡超過65歲的人進行調查，在2012年發表了他們的研究結果。他們發現那些經常玩填字或拼圖遊戲，或是玩棋牌類遊戲的人，患阿爾茨海默病的概率降低了47%。但這項研究的規模甚小，發現的真實性也令很多人質疑。
我們還可以看看下面由認知神經心理學家安德烈·阿萊曼在2014年寫下的一段話：「認知訓練鍛鍊的是大腦能力，包括記憶力、注意力和思維能力等......往往非常具體，而阿爾茨海默病中大腦功能的衰退是全方位的。如果做很多數獨謎題，人們會變得擅長於數獨填數，但大腦在其他方面的能力並不一定會得到鍛鍊，也不會變得更敏銳。」
川島強調，雖然「腦力鍛鍊」遊戲背後的研究仍處於早期階段，但是他堅信這些遊戲能對大腦產生巨大的影響。「我們知道大腦的活動訓練能激活前額葉皮質」，他說，「而前額葉皮質在高級認知功能，比如記憶、注意力和決策中起著關鍵作用。如果我們能以一種方式來刺激前額葉皮質，它的基本功能就會得到改善。當然這還只是我的猜想而已。」
我覺得這個猜想聽起來很合理，足以使我重新搬出舊遊戲機，在40歲之前開始花些時間訓練自己的大腦。日本是電玩遊戲者的聖地，我感到「腦力鍛鍊」不僅僅是有趣的遊戲，它還意味著一個有目標又不斷發展創新的科技產業。事實上，川島正在嘗試使用神經反饋實驗來剖析遊戲的神經學效應。他所謂的神經反饋實驗就是一個人在玩遊戲的同時，還可以在電腦屏幕上看到自己的大腦活動，通過聚焦於遊戲的不同內容來實現控制大腦特定的活動模式。任天堂公司一定會繼續密切關注川島的研究進展，這也是情理之中的事。川島並不是一個自我吹噓的人。他曾經拒絕出售他的發明，即便對方出價1500萬歐元。同樣，他也沒有將3000萬美元的專利使用費據為己有。「我妻子因此對我很有意見。」他咧嘴笑著對我說。「為什麼你會拒絕這些大筆收入呢？」我覺得難以置信。
他聳聳肩，說道：「我覺得這些錢不屬於我。我只是大學的一名工作人員，做我的研究。我的工資是由日本的納稅人支付的，所以我覺得這些錢應該屬於大學。」
川島將遊戲開發收益用於他在日本東北大學的研究。他手下有一群40歲左右年富力強的神經科學家，進和秋良就是其中的兩位。他們領著我去位於川島辦公室對面建築裡的實驗室參觀。實驗室裡刷得雪白，裡面有小鼠在做「腦力鍛鍊」。這並非是讓小鼠打遊戲。他們設計了一個很巧妙的模擬實驗。首先，小鼠住在光禿禿什麼也沒有的籠子裡，幾乎沒有什麼可以讓它們的大腦產生興奮。然後，它們被搬到一個「內容豐富」的籠子裡，裡面裝著各種玩具，通道、多級臺階和迷宮。秋良每周將迷宮更換三次，保持小鼠對環境的新鮮感。然後，秋良使用專門的迷你MRI機器來觀察它們的大腦變化。「我在尋找小鼠大腦具有可塑性的證據，」他講道，「就是大腦結構和不同部位之間的連接變化。」令人驚訝的是，每次秋良用豐富有趣的環境訓練小鼠時，它們的大腦體積便會增大。關鍵的一點是，無論年紀大的小鼠還是患阿爾茨海默病的轉基因小鼠都會發生這種變化。
秋良認為，這種情況可能和另外一個被稱為「腦儲備」的理論有聯繫。這個理論由美國老年學研究者詹姆斯·莫迪默提出。他認為每個大腦都具有對抗智力衰退的能力，這種能力與結構上的損傷無關，取決於人們在一生中受到的良性精神刺激的多少。這種良性刺激越多，大腦儲備的抗逆能力就越大。他相信這就是有的人大腦中雖然有斑塊聚集卻沒有失智症發生的原因。
在1990年，莫迪默和流行病學家戴維·斯諾登一起研究了一群高齡修女的「大腦儲備」。這些受教育程度很高的修女生活於明尼蘇達州曼卡託的聖母院修女會。斯諾登認為這些修女是實驗的最理想人選。她們的生活安排整齊劃一，飲食和鍛鍊又極其規律，這非常有助於排除各種隨機因素的影響，從而可以將研究專注於教育的作用。修女們一絲不苟地記錄下她們的生活，意味著斯諾登可以獲取追溯到19世紀後期的一些醫療和歷史記錄。這些記錄包括修女們20多歲剛進修道院時就寫下的自傳性文集。通過分析這些文章的語法和語義複雜度，斯諾登發現文集中體現的複雜度，也就是被他命名為「思想密度」，與阿爾茨海默病患病風險密切相關。
例如，同樣是描述兄弟姐妹，一位修女寫道：「家裡有10個孩子，6個男孩，4個女孩。其中兩個男孩已經死了。」而另外一位修女則寫道：「家裡從最初一男一女，兩個小孩開始慢慢長大，最終達到8個......在我上四年級時，死神來到我的家庭帶走了我最深愛的弟弟，卡爾。當時他才只有一歲半。」在這兩位修女中，第一位患阿爾茨海默病的可能性會更高。
幾乎不可思議的是，在「思想密度」較低的修女中，有90%後來患上了阿爾茨海默病。僅憑這些60多年前寫的文章，斯諾登就可以預測哪些修女會患病，其準確率竟高達80%。
這項「修女研究」的驚人發現一發表便引起了轟動，大小媒體競相報導。《時代》雜誌甚至將一位修女作為封面人物，並附上誘人的標題：「不管你相信與否，這位91歲的修女能幫助你戰勝阿爾茨海默病」。正如斯諾登在《優雅地老去》 (Aging with Grace) 一書中寫道：
現在我們知道大腦始終都具有改變和生長的能力。毋庸置疑，大腦生長的大部時間都發生在我們生命最初的那些年......有父母問我是否應該給他們的孩子播放莫扎特的音樂，是否購買昂貴的教育玩具，是否禁止看電視，或是否讓他們早點開始使用電腦等。我都會用同樣的答案回答他們......「讀書給你的孩子」。如果「腦儲備」真實存在的話，它應該會是一種發育現象，可以終身為神經系統提供保護。
在川島看來，在成年期繼續進行大腦鍛鍊並不為遲。隨著阿爾茨海默病患者人數在日本迅速增長，川島的使命比以往任何時候都更加迫切。「我的理想是能成功預防這種疾病。」當我向他告別時，他說，「那也是我的希望，我的夢想。」
本文經出版社授權，摘自《追尋記憶：與阿爾茨海默病抗爭》第12章，原題為《腦力鍛鍊》。
作者簡介：約瑟夫·傑貝利（Joseph Jebelli），英國神經科學家、科普作家，畢業於英國倫敦大學，獲神經生物學博士學位。作者本人專門從事阿爾茨海默病的研究工作多年，正努力找出利用身體的免疫系統阻止這種疾病進程的方法，在此領域有較新的研究。作者曾為英國《衛報》及《惠康基金會》撰寫文章，是位熱愛科普創作的科學家。