據中山大學新聞網報導，近日，中山大學醫學院郭德銀教授團隊在國際知名期刊Cell Research雜誌在線發表了題為「A novel selective autophagy receptor, CCDC50, delivers K63 polyubiquitination-activated RIG-I/MDA5 for degradation during viral infection」的研究論文(Hou et al., 2020)。該研究發現RNA病毒感染宿主細胞可誘導表達一種新型自噬受體CCDC50，該自噬受體通過識別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識別受體RIG-I/MDA5（RLR）並介導後者的自噬途徑依賴的降解，從而抑制病毒感染誘導的I型幹擾素的產生，幫助機體恢復到靜息狀態，避免過度免疫反應造成的組織損傷和自身炎症。我校博士後侯盼盼為論文第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫學院、附屬第七醫院為第一作者單位。
天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應,它廣泛存在於機體的絕大部分細胞，被認為是機體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究，人們對天然免疫系統愈發了解，已經發現並鑑定出天然免疫反應的關鍵調控因子和信號轉導因子，然而某些重要調控因子的結構和功能機制依然不清楚，且這些調控因子的生理和病理作用尚有待於研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫在免疫細胞中進行了全基因組水平的大規模無偏差篩選，發現了一系列參與天然免疫反應調控的新型基因。進一步的驗證過程中發現CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達量顯著增加且其表達模式和RLR的表達模式一致，提示著CCDC50可能參與調控RLR介導的信號通路活性。為了進一步驗證該觀察結果，該課題組構建了CCDC50條件缺失的小鼠模型，攻毒實驗結果證明缺失CCDC50後，病毒感染條件下，I型幹擾素表達上調，其下遊的ISGs表達水平也隨之升高，小鼠清除病毒能力增強，肺部組織損傷和炎性浸潤減少，且小鼠存活率增加，從而證明CCDC50在機體水平具有生理學功能。
進一步的機制探究中，該課題組發現CCDC50特異性識別K63泛素化修飾的RLR，並促進激活的RLR的自噬途徑依賴的降解，此機制不同於以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調控。該過程的發生並不依賴於常見的自噬受體p62， 因p62缺失後，CCDC50依然可以促進RLR的降解，但CCDC50可與p62協同作用。劉迎芳教授團隊解析了CCDC50分子LIR結構域和LC3複合體的晶體結構，結構分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，該基序可以結合位於LC3的LDS結合位點，將K63泛素化修飾的RLR拉進自噬小體。有趣的是，緊鄰LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，該基序可稱為反向UIM基序，體外生化實驗證實CCDC50-MIU可以結合在LC3的UDS位點，進而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體，可以以兩段不同的疏水基序結合在LC3的不同位點。這類自噬貨物受體是首次在生物體內被發現，其工作機制見下圖。
CCDC50調控細胞自噬與抗病毒先天免疫應答交叉反應的示意圖
細胞自噬和抗病毒天然免疫在脊椎動物的進化中，功能都極為保守，兩個信號通路的交叉反應也逐步得到揭示。郭德銀教授課題組發現，面對病毒侵染，機體產生I型幹擾素的同時誘導表達了一個誘導型自噬受體，使得機體既可以瞬時產生強大的免疫反應以清除病毒，又可通過及時的負調控迅速恢復到穩態，避免自身炎症性損傷。據悉，該課題組還發現CCDC50的表達水平和一些自身免疫病的疾病進展具有一定的相關性，該部分研究還在進行中。而CCDC50可否作為靶點，用於抗病毒和自身免疫病的防治還有待於進一步的研究。
該工作受到國家自然科學基金、廣東省「珠江人才計劃」和深圳市孔雀團隊等項目的支持。
論文連結：
https://doi.org/10.1038/s41422-020-0362-1